二仙汤加减治疗卵巢功能早衰疗效的系统评价

2022-03-20 10:26朱梦蝶林文君北京中医药大学中日友好临床医学院北京00029中日友好医院中医妇科北京00029
中国医院用药评价与分析 2022年2期
关键词:汤加减西药异质性

朱梦蝶,崔 彬,林文君,窦 丹,王 清(.北京中医药大学中日友好临床医学院,北京 00029; 2.中日友好医院中医妇科,北京 00029)

卵巢功能早衰(premature ovarian failure,POF)指女性在40岁以前卵巢功能减弱甚至衰竭,以血清卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)浓度升高以及雌二醇(E2)浓度降低为特征。据统计,近年来POF的发病率为1%~3%[1]。目前,激素替代治疗仍是国内外认可的最普遍的治疗方式,虽可通过调节激素水平,改善部分卵泡功能,缓解低雌激素症状,但长期应用不仅不能完全恢复卵巢功能,还会增加患乳腺癌等风险[2]。二仙汤出自《中医方剂临床手册》,因对更年期女性疗效较好,故被广泛用于治疗POF。但目前尚缺乏大样本、多中心研究,且各研究药物疗效不一致,因此,单个研究难以有效评价二仙汤治疗POF的疗效,有必要对其进行Meta分析,从而为临床实践提供相应的理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准:(1)研究类型。国内外发表的随机对照试验(RCT),单盲、双盲或者无论是否盲法。(2)研究对象。符合POF诊断标准的患者,即年龄<40周岁,闭经时间≥4个月,2次或2次以上FSH>40 IU/L(2次监测间隔>1个月)[3]。(3)干预措施。研究组患者采用二仙汤加减/二仙汤加减联合西药治疗,对照组患者单纯采用西药治疗。(4)结局指标。包括或部分包括总有效率,FSH、LH、E2和T细胞(CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)水平,以及药物安全性评价(不良反应)。

1.1.2 排除标准:非临床研究或非RCT研究;诊断标准不明确的文献;无法从文献中提取出有效结局数据的文献;重复发表的文献;无法获取全文的文献;样本量过小的文献;综述、系统评价等文献;研究内容不吻合或干预措施/对照措施不一致的文献。

1.2 文献检索策略

采用主题词与自由词相结合的检索方法,电子检索中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Embase和the Cochrane Library,检索时间为建库至2021年4月20日。中文检索词为“二仙汤”“二仙汤加减”“卵巢早衰”“中医”和“中西医”,英文检索词为“Erxian decoction”“premature ovarian failure”“premature menopause”“primary ovarian insufficiency”和“POF”。

1.3 文献筛选与数据提取

首先根据关键词和自由词选出相应文献,排除重复文献后阅读剩余文献的摘要部分,先筛除一部分不符合的文献,再阅读全文进行筛选,依据纳入与排除标准最后纳入相关文献。提取的数据内容包括:第一作者、发表年份和病例数;干预措施、患者平均年龄和治疗疗程;结局指标。

1.4 文献质量评价

纳入研究的偏倚风险评价采用 Cochrane协作网推荐的针对RCT的偏倚风险评价工具,包括是否正确使用随机分配方法、是否进行了分配方案的隐藏、是否采用盲法(包括对研究者和受试者施盲)、是否使用了结局评估盲法、结局数据是否完整、是否有选择性地进行研究结果的报告和是否有其他偏倚来源。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行统计分析。首先对纳入研究进行异质性分析,当P<0.10,I2≥50%时,提示有异质性,应采用随机效应模型进行数据分析;当P>0.10,I2<50%时,提示没有异质性,应采用固定效应模型进行数据分析。二分类变量采用优势比(OR)及95%置信区间(CI)表示,连续性变量采用标准差(MD)及95%CI表示。P<0.05为差异有统计学意义。Meta分析结果以森林图形式展示。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入文献的基本特征

通过检索相应的检索词初筛出文献91篇,经Endnote查找并剔除重复文献50篇,阅读题目和摘要后初筛出文献23篇,进一步全面阅读全文复筛后剩余文献18篇,最终纳入定量合成Meta分析的文献共17篇[4-20]。文献筛选流程见图1;纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Literature screening process

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.2 纳入研究的质量评价

纳入的17篇文献中,8篇[4-11]为二仙汤加减联合西药与西药比较,9篇[12-20]为二仙汤加减与西药比较;5篇[4-6,8,18]使用随机数字表法,1篇[15]使用随机分组的方法,1篇[7]按访问顺序进行随机编号,其余未提及具体随机方法;仅1篇[13]实施了盲法,其余未提及是否使用盲法;1篇[6]存在退出病例;所有文献均未提及分配方案隐藏及其他偏倚来源。纳入研究的偏倚风险评估见图2—5。

图2 纳入研究的偏倚风险评估(二仙汤加减联合西药与西药比较)Fig 2 Risk assessment of bias for included literature(comparison of modified Erxian decoction combined with western medicine and western medicine)

图3 纳入研究的偏倚风险汇总(二仙汤加减联合西药与西药比较)Fig 3 Risk of bias(comparison of modified Erxian decoction combined with western medicine and western medicine)

图4 纳入研究的偏倚风险评估(二仙汤加减与西药比较)Fig 4 Risk assessment of bias for included literature (comparison of modified Erxian decoction and western medicine)

图5 纳入研究的偏倚风险汇总(二仙汤加减与西药比较)Fig 5 Risk of bias (comparison of modified Erxian decoction and western medicine)

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率:(1)二仙汤加减联合西药与西药比较的8篇文献[4-11]均报告了总有效率,经过异质性分析,I2=0<50%,且Q检验中的P=0.98>0.1,提示各研究间不具有异质性,可以选择固定效应模型进行Meta分析,结果显示,两组患者总有效率的差异有统计学意义(OR=3.18,95%CI=2.08~4.86,P<0.000 01),提示二仙汤加减联合西药治疗POF的总有效率高于单纯西药治疗,见图6(A)。(2)二仙汤加减与西药比较的9篇文献中,6篇[12-15,17,19]报告了总有效率,经过异质性分析,I2=0<50%,且Q检验中的P=0.60>0.1,提示各研究间不具有异质性,可以选择固定效应模型进行Meta分析,结果显示,两组患者总有效率的差异有统计学意义(OR=3.55,95%CI=2.03~6.22,P<0.000 01),提示二仙汤加减治疗POF的总有效率高于单纯西药治疗,见图6(B)。

A.二仙汤加减联合西药与西药比较;B.二仙汤加减与西药比较A.comparison of modified Erxian decoction combined with western medicine and western medicine; B.comparison of modified Erxian decoction and western medicine图6 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

2.3.2 FSH:(1)二仙汤加减联合西药与西药比较的8篇文献中,6篇[4-6,8-10]报告了FSH水平,经过异质性分析,I2=97%>50%,且Q检验中的P<0.000 01,提示各研究间具有异质性,逐一排除各研究,发现异质性检验无差异,故采用随机效应模型合并效应量,Meta分析结果显示,两组患者FSH水平的差异有统计学意义(MD=-10.85,95%CI=-15.59~-6.11,P<0.000 01),提示在改善POF患者FSH水平方面,二仙汤加减联合西药治疗优于单纯西药治疗,见图7(A)。(2)二仙汤加减与西药比较的9篇文献中,8篇[12-16,18-20]报告了FSH水平,经过异质性分析,I2=96%>50%,且Q检验中的P<0.000 01,提示各研究间具有异质性,逐一排除各研究,发现异质性检验无差异,故采用随机效应模型合并效应量,Meta分析结果显示,两组患者FSH水平的差异有统计学意义(MD=-4.49,95%CI=-5.68~-3.31,P<0.000 01),提示在改善POF患者FSH水平方面,二仙汤加减治疗优于单纯西药治疗,见图7(B)。

A.二仙汤加减联合西药与西药比较;B.二仙汤加减与西药比较A.comparison of modified Erxian decoction combined with western medicine and western medicine; B.comparison of modified Erxian decoction and western medicine图7 两组患者FSH水平比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis of comparison of FSH level between two groups

2.3.3 LH:(1)二仙汤加减联合西药与西药比较的8篇文献中,6篇[4-6,8-10]报告了LH水平,经过异质性分析,I2=95%>50%,且Q检验中的P<0.000 01,提示各研究间具有异质性,逐一排除各研究,发现异质性检验无差异,故采用随机效应模型合并效应量,Meta分析结果显示,两组患者LH水平的差异有统计学意义(MD=-6.60,95%CI=-7.12~-6.09,P<0.000 01),提示在改善POF患者LH水平方面,二仙汤加减联合西药治疗优于单纯西药治疗,见图8(A)。(2)二仙汤加减与西药比较的9篇文献中,6篇[12-15,18,20]报告LH水平,经过异质性分析,I2=91%>50%,且Q检验中的P<0.000 01,提示各研究间具有异质性,逐一排除各研究,发现异质性检验无差异,故采用随机效应模型合并效应量,Meta分析结果显示,两组患者LH水平的差异有统计学意义(MD=-5.95,95%CI=-7.23~-4.67,P<0.000 01),提示在改善POF患者LH水平方面,二仙汤加减治疗优于单纯西药治疗,见图8(B)。

2.3.4 E2:(1)二仙汤加减联合西药与西药比较的8篇文献中,6篇[4-6,8-10]报告了E2水平,经过异质性分析,I2=99%>50%,且Q检验中的P<0.000 01,提示各研究间具有异质性,逐一排除各研究,发现异质性检验无差异,故采用随机效应模型合并效应量,Meta分析结果显示,两组患者E2水平的差异有统计学意义(MD=7.55,95%CI=6.77~8.33,P<0.000 01),提示在改善POF患者E2水平方面,二仙汤加减联合西药治疗优于单纯西药治疗,见图9(A)。(2)二仙汤加减与西药比较的9篇文献中,5篇[12-14,18,20]报告了E2水平,经过异质性分析,I2=75%>50%,且Q检验中的P=0.003,提示各研究间具有异质性,逐一排除各研究,发现异质性检验无差异,故采用随机效应模型合并效应量,Meta分析结果显示,两组患者E2水平的差异有统计学意义(MD=9.38,95%CI=5.14~13.63,P<0.000 1),提示在改善POF患者E2水平方面,二仙汤加减治疗优于单纯西药治疗,见图9(B)。

A.二仙汤加减联合西药与西药比较;B.二仙汤加减与西药比较A.comparison of modified Erxian decoction combined with western medicine and western medicine; B.comparison of modified Erxian decoction and western medicine图9 两组患者LH水平比较的Meta分析森林图Fig 9 Meta-analysis of comparison of LH level between two groups

2.3.5 CD4+:(1)二仙汤加减联合西药与西药比较的8篇文献中,2篇[6,8]报告了CD4+水平,经过异质性分析,I2=24%<50%,且Q检验中的P=0.25>0.1,提示各研究间不具有异质性,可以选择固定效应模型进行Meta分析,结果显示,两组患者CD4+水平的差异有统计学意义(MD=7.05,95%CI=5.60~8.49,P<0.000 1),提示在调节POF患者CD4+水平方面,二仙汤加减联合西药治疗优于单纯西药治疗,见图10(A)。(2)二仙汤加减与西药比较的9篇文献中,2篇[14,20]报告了CD4+水平,经过异质性分析,I2=47%<50%,且Q检验中的P=0.17>0.1,提示各研究间不具有异质性,可以选择固定效应模型进行Meta分析,结果显示,两组患者CD4+水平的差异有统计学意义(MD=4.72,95%CI=3.21~6.24,P<0.000 01),提示在调节POF患者CD4+水平方面,二仙汤加减治疗优于单纯西药治疗,见图10(B)。

A.二仙汤加减联合西药与西药比较;B.二仙汤加减与西药比较A.comparison of modified Erxian decoction combined with western medicine and western medicine; B.comparison of modified Erxian decoction and western medicine图10 两组患者CD4+水平比较的Meta分析森林图Fig 10 Meta-analysis of comparison of CD4+ level between two groups

2.3.6 CD8+:二仙汤加减联合西药与西药比较的8篇文献中,2篇[6,8]报告了CD8+水平,经过异质性分析,I2=99%>50%,且Q检验中的P<0.000 01,提示各研究间具有异质性,故采用随机效应模型合并效应量,Meta分析结果显示,两组患者CD8+水平的差异有统计学意义(MD=-4.70,95%CI=-5.38~-4.01,P<0.000 01),提示在调节POF患者CD8+水平方面,二仙汤加减联合西药治疗优于单纯西药治疗,见图11。

图11 两组患者CD8+水平比较的Meta分析森林图(二仙汤加减联合西药与西药比较)Fig 11 Meta-analysis of comparison of CD8+ level between two groups (comparison of modified Erxian decoction combined with western medicine and western medicine)

2.3.7 CD4+/CD8+:(1)二仙汤加减联合西药与西药比较的8篇文献中,2篇[6,8]报告了CD4+/CD8+水平,经过异质性分析,I2=52%>50%,Q检验中的P=0.15>0.1,提示各研究间具有异质性,故采用随机效应模型合并效应量,Meta分析结果显示,两组患者CD4+/CD8+水平的差异有统计学意义(MD=0.49,95%CI=0.45~0.52,P<0.000 01),提示在调节POF患者CD4+/CD8+水平方面,二仙汤加减联合西药治疗优于单纯西药治疗,见图12(A)。(2)二仙汤加减与西药比较的9篇文献中,2篇[14,20]报告了CD4+/CD8+水平,经过异质性分析,I2=70%>50%,Q检验中的P=0.07<0.1,提示各研究间具有异质性,故采用随机效应模型合并效应量,Meta分析结果显示,两组患者CD4+/CD8+水平的差异有统计学意义(MD=0.52,95%CI=0.41~0.62,P<0.000 01),提示在调节POF患者CD4+/CD8+水平方面,二仙汤加减治疗优于单纯西药治疗,见图12(B)。

A.二仙汤加减联合西药与西药比较;B.二仙汤加减与西药比较A.comparison of modified Erxian decoction combined with western medicine and western medicine; B.comparison of modified Erxian decoction and western medicine图12 两组患者CD4+/CD8+水平比较的Meta分析森林图Fig 12 Meta-analysis of comparison of CD4+/CD8+ level between two groups

2.3.8 不良反应:5篇文献[5,8-10,16]报告了不良反应。其中,2篇文献报告发生了不良反应,研究组中发生4例恶心[5,10],2例头晕[5],对照组中发生16例恶心、头晕和胃部不适[5,10],2例乳房胀痛[5];3篇文献[8-9,16]报告两组患者均未发现明显不良反应。经过异质性检验,I2=72%>50%,P=0.06<0.1),选择随机效应模型进行Meta分析,结果显示,两组患者不良反应发生情况的差异有统计学意义(OR=0.29,95%CI=0.11~0.76,P=0.01),提示研究组患者的不良反应发生率明显低于对照组,见图13。

图13 两组患者不良反应发生情况比较的Meta分析森林图Fig 13 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions between two groups

3 讨论

POF是现代医学病名,现代医学多认为,其是各种因素导致卵巢卵母细胞数量减少、功能破坏或卵泡闭锁加速所致[21];目前普遍认为可能与遗传学因素、免疫因素、代谢障碍、医源性因素、环境及感染因素、个人心理因素等有关[2]。根据其临床表现,POF可归为中医学“闭经”“不孕”和“血枯”等范畴。《傅青主女科》中记载,“经水出诸肾”“经水早断,似乎肾水衰涸”。《兰室秘藏》中记载,“妇人脾胃久虚,或形羸气血俱衰,而致经水断绝不行”。古代医家多认为,其与肝、脾、肾三脏有关,主要病机为肾精亏虚,气血生化乏源,冲任失于濡养,经水渐断,甚至闭经。

我国治疗POF主要采用激素替代治疗,西药主要通过模拟人体激素变化达到改善症状的目的[2]。而中医着眼于患者内环境和微循环的改善,以调节神经内分泌功能[22-23]。研究结果发现,二仙汤能调节生殖内分泌水平,促进机体内环境达到相对稳定的状态;同时,可以调节女性的自主神经功能,提高免疫功能,改善女性由于雌激素水平降低、促性腺激素水平升高而引起的一系列围绝经期综合征[24]。另有文献报道,二仙汤能够改善卵巢血供,恢复卵泡正常募集和成熟,减少卵泡闭锁,从而改善卵巢储备功能[25]。总之,二仙汤不仅可调节血清中各激素水平,还能促进卵泡发育,改善并增强卵巢功能,保护卵巢[26]。

本研究纳入17篇文献,系统评价了二仙汤加减及二仙汤加减联合西药治疗POF的疗效。结果显示,与单纯西药治疗相比,在提升总有效率,提高E2、CD4+和CD4+/CD8+水平,降低FSH和LH水平、不良反应发生率方面,二仙汤加减及二仙汤加减联合西药治疗均存在优势;与单纯西药治疗相比,在降低CD8+水平方面,二仙汤加减联合西药治疗存在优势。综上所述,二仙汤加减及二仙汤加减联合西药治疗POF比单纯西药治疗具有明显优势,为二仙汤加减治疗POF提供了新的理论支持。

本研究仍存在一定的局限性:纳入的文献均为国内文献,缺乏国外文献数据支持;部分文献未明确描述随机分配方法、是否双盲,故可能存在选择偏倚;纳入文献质量良莠不齐,且文献间治疗周期不完全一致,可能影响本研究结果的准确性。因此,系统评价二仙汤加减治疗POF,仍需要更多大样本、多中心、高质量和科学规范的RCT进一步验证。

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