吉非替尼靶向治疗晚期肺腺癌的临床疗效及其影响因素分析

肺腺癌是临床常见的肺癌类型之一，患者早期的临床症状主要是刺激性咳嗽、发热、喘息等，疾病初期确诊难度高且强度大，很多患者在确诊时疾病已经到中期或是晚期，从而使患者错失了最佳的治疗时期[1-2]。目前，手术仍然是肺腺癌最理想的治疗方法，放疗和化疗对肺腺癌的疗效不佳，且不良反应较大。随着以吉非替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）类药物投放市场，其迅速成为了晚期肺腺癌患者的理想治疗选择[3-4]。EGFR-TKI类药物其作用机理是可加速肿瘤细胞凋亡，阻碍肿瘤血管形成[5-6]。为了进一步了解该类药物治疗晚期肺腺癌的临床效果，本研究选择了2016年1月—2019年12月60例ALD患者作为分析对象，对吉非替尼靶向治疗的临床应用价值进行了探讨，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月—2019年12月在医院接受治疗的60例晚期肺腺癌患者（advanced lung adenocarcinoma，ALD）患者作为分析对象。其中男33例，女27例。平均年龄（63.4±5.7）岁，年龄37～81岁。临床分期：Ⅲ B期28例，Ⅳ期32例。入选患者均经病理检查确诊，均为放疗或化疗失败或不愿接受放疗和化疗的ALD患者。患者治疗前检查血液常规、肝肾功能和心电图均正常。其中，通过直接测序法或ARMS法检测25例患者EGFR基因状态为基因敏感突变型，其余患者基因状态不明。有以下情况之一者不予纳入本项分析：（1）治疗前30 d内接受过厄洛替尼等其他EGFR-TKI药物治疗者；（2）伴其他恶性肿瘤的患者；（3）正在接受其他抗肿瘤治疗方案者；（4）活动性肺间质病变患者；（5）无可评估测量病灶的患者；（6）预计生存时间少于3个月；（7）孕妇和哺乳期患者。

1.2 治疗方法

均给予吉非替尼（生产厂家：阿斯利康制药有限公司，国药准字：H20171297，规格：250 mg×10片）口服治疗，250 mg/次，每日1次于早餐后1 h温开水送服，在服用吉非替尼前后应避免服用其他药物。持续服药直到疾病进展或患者有无法耐受的不良反应出现。在开始靶向治疗的前3个月中，患者每月应进行胸部CT和腹部超声检查；治疗3个月后每2个月到院复查1次，共观察1年时间。对于有脑转移或骨转移的患者，必须在复查期间进行脑MRI或骨ECT检查。

1.3 观察项目

观察记录治疗后不良反应情况并按照美国国立癌症研究所通用毒性标准（national cancer institute-common toxicity criteria，NCI-CTC）分级进行不良反应的Ⅰ～Ⅳ度评价，分级愈高代表该不良反应程度越严重[7]。记录该组患者的缓解时间、疾病进展时间、总生存期、平均生存期、1年生存率，评价临床疗效，并对可能影响疗效的相关因素进行分析。缓解时间是指从首次完全缓解或部分缓解至疾病进展的时间。疾病进展时间是指从患者开始吉非替尼靶向治疗时起直到疾病进展的时间。总生存期是指从患者开始吉非替尼靶向治疗时起直到死亡的时间。疗效判断按照实体瘤RECIST1.1评价标准[8]：（1）完全缓解（complete remission，CR）：除结节性病变外，所有可测量的目标病灶全部消失。（2）部分缓解（partial remission，PR）：与基线值相比，目标病灶的最长径之和与基线相比减少30%以上。（3）疾病稳定（stable disease，SD）：与治疗开始所纪录的最小长径之和相比，目标病灶的最长径之和变化程度介于PR和PD之间。（4）疾病进展（progressive disease，PD）：与治疗开始所纪录的最小长径之和相比，目标病灶最长径之和增加20%以上，或出现新的病灶。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%；治疗有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0软件进行本次研究数据的统计学分析，计量资料表示为（±s），计数资料以（n，%）表示，对影响疗效相关因素进行分析时采用四格表法进行样本率的χ2检验，以P＜0.05代表差异有统计学意义。

2 结果

2.1 吉非替尼靶向治疗晚期肺腺癌60例疗效相关影响因素分析

60例ALD患者中完全缓解4例（6.7%）、部分缓解23例（38.3%）、稳定28例（46.7%）、疾病进展5例（8.3%），平均缓解时间（7.94±2.01）个月，5例疾病进展患者的平均进展时间为（4.74±1.52）个月，所有患者总生存期5.8～27.6个月，平均生存期（9.06±3.48）个月，1年生存率48.3%（29/60），疾病控制率为91.7%（55/60），有效率为45.0%（27/60）。对相关疗效影响因素进行分析可见，吉非替尼靶向治疗的有效率，以基因突变型患者高于基因状态不明患者，女性患者高于男性患者（P＜0.05）；而年龄≥60岁与否、肺癌分期Ⅲ B期或Ⅳ期、1次或多次化疗均对于治疗有效率无显著影响（P＞0.05），详见表1。

表1 吉非替尼靶向治疗晚期肺腺癌60例疗效相关影响因素分析 [例（%）]

2.2 吉非替尼靶向治疗晚期肺腺癌60例不良反应分析

60例患者应用吉非替尼靶向治疗的不良反应主要有皮疹（73.3%，44/60）、瘙 痒（25.0%，15/60）、腹 泻（21.6%，13/60）、食欲不振（8.3%，5/60）等，不良反应强度大多为Ⅰ～Ⅱ度，详见表2。

表2 吉非替尼靶向治疗晚期肺腺癌60例不良反应分析

3 讨论

肺腺癌作为临床的一类常见的癌症类型，其好发于女性群体，诱发该病的因素较多，如慢性肺部疾病、遗传因素和空气污染等[9-10]。因为这种疾病早期症状比较隐晦，且发病初期并没有特征性的症状，仅有部分患者可在早期确诊。目前，临床对于晚期肺腺癌患者主要还是采取化疗、放疗的治疗方案，但是效果不佳；随着以吉非替尼为代表EGFR-TKI类药物投放市场，其迅速成为了晚期肺腺癌患者的理想治疗选择[11-12]。吉非替尼是EGFR抑制剂第一代药物，其引起肿瘤细胞凋亡的原因如下所示：（1）与细胞镁-三磷腺苷进行位点结合的时候存在一定的竞争关系，其集中区域为EGFR-TKI催化区，同时抑制或阻断底物磷酸化，屏蔽EGFR之间相互传导的信号；（2）从生物学的角度分析：吉非替尼能够抑制有丝分裂原活化蛋白激酶活化，引起肿瘤细胞凋亡[13-15]。

本研究选择了2016年1月—2019年12月60例ALD患者作为分析对象，旨在探讨吉非替尼靶向治疗的临床应用价值，了解该类药物治疗晚期肺腺癌的临床效果。本研究结果显示，60例接受吉非替尼靶向治疗的ALD患者中，完全缓解率6.7%，部分缓解率38.3%，稳定率46.7%，疾病进展率8.3%，疾病控制率为91.7%，有效率为45.0%；本组应用吉非替尼靶向治疗的ALD患者不良反应主要有皮疹（73.3%，44/60）、瘙痒（25.0%，15/60）、腹泻（21.6%，13/60）、食欲不振（8.3%，5/60）等，不良反应强度大多为Ⅰ～Ⅱ度，无严重的不良反应发生，与相关研究[16-17]结果基本相近，可见吉非替尼靶向治疗ALD临床疗效显著，且安全性较高。

除此之外，本研究初步探究了影响吉非替尼靶向治疗ALD疗效的相关因素，结果显示，吉非替尼靶向治疗的有效率，以基因突变型患者高于基因状态不明患者，女性患者高于男性患者（P＜0.05）；而年龄≥60岁与否、肺癌分期Ⅲ B期或Ⅳ期、1次或多次化疗均对于治疗有效率无显著影响（P＞0.05）。分析其原因，既往有研究[18-19]指出，吉非替尼治疗ALD时男女差异显著，可能是因为女性体内存在一种激素对吉非替尼有调节作用，恰巧此种激素在男性体内不具备这种调节作用，因此女性患者临床疗效显著高于男性患者；而临床分期是根据癌细胞的病理特征进行判断的，并无明显差异。

综上所述，吉非替尼靶向治疗ALD临床疗效显著，不良反应较轻，在基因突变型患者、女性患者中的治疗效果尤为突出，值得在临床上推广采用；假如条件允许，临床最好能进行患者EGFR基因检测，对于存在EGFR基因突变的患者推荐加以应用。但在本研究中也发现，部分EGFR基因突变ALD患者仍对吉非替尼治疗缺乏敏感性，另外整体存在一定的耐药性，致使此类患者的生存期延长受限，尚需进行更深入的研究以探究更加有效的治疗手段。