糖化白蛋白在妊娠期糖尿病合并地中海贫血的临床应用研究

陈远东，杨海，叶小玲，陈琼娣，邓喆芳

1.惠州市第三人民医院检验科，广东惠州 516002；2.惠州市第三人民医院病案统计科，广东惠州 516002；3.惠州市中心人民医院检验科，广东惠州 516002

自我国二孩政策全面开放以来，高龄、孕前超重和肥胖、不良孕史等高危孕妇的比例明显增加，妊娠糖尿病（GDM）的临床发病率也随之升高[1]。GDM对母婴健康以及孕、产结局有着严重的不良影响，尤其孕妇在患地中海贫血时，受血糖升高和贫血的影响，流产、早产、巨大儿、新生儿死亡等不良妊娠结局的风险持续增加。有研究指出，糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）等是诊断GDM的有效指标，但在贫血、地中海贫血、血红蛋白异常患者中的应用有明显的局限性[2-3]。糖化白蛋白（GA）是指机体葡萄糖与血清蛋白的N-末端发生非酶促的糖基化反应，可以体现近2～3周平均血糖水平[4]。研究表明，GA不受进食以及胆红素、尿酸、肌酐、血红蛋白代谢的影响，在GDM、地中海贫血患者妊娠期糖尿病中的产前筛查具有较大的优势[5]。该研究选取2020年6月—2021年6月在惠州市第三人民医院进行产前筛查的95例GDM孕妇为研究对象，探讨了GA对地中海贫血合并妊娠期糖尿病患者的诊断效能，以期为这类患者提供更好的诊疗服务。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取在惠州市第三人民医院进行产前筛查的95例GDM孕妇为研究对象，其中46例为地中海贫血合并妊娠期糖尿病孕妇，设为合并组，49例为单纯GDM孕妇，设为单纯组。同期选取50名健康孕妇为健康对照组。合并组中孕妇年龄23～39岁，平均（29.12±4.05）岁；孕周24～28周，平均（26.43±0.91）周；初产妇26例，经产妇20例。单纯组中孕妇年龄24～37岁，平均（28.78±3.91）岁；孕周24～28周，平均（26.57±0.85）周；初产妇27例，经产妇22例。健康对照组中孕妇年龄22～37岁，平均（28.65±4.11）岁；孕周24～28周，平均（26.38±0.93）周；初产妇29名，经产妇21名。3组孕妇年龄、孕周、产次差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。该研究已获得惠州市第三人民医院伦理委员会的审核，所有孕妇对研究内容均知情同意。

合并组纳入标准：①经基因检测确诊为地中海贫血的孕妇；②其他纳入标准与单纯组一致。

单纯组纳入标准：①符合第八版《妇产科学》中对GDM的诊断标准[6]；②单活胎；③孕周24～28周；④孕妇及其家属对检测项目知情同意；⑤临床治疗齐全；⑥依从性良好。

排除标准：①孕前患有糖尿病者；②近期存在急、慢性感染者；③心、肝、肾等重要脏器功能严重不全者；④近期服用过糖皮质激素等干扰糖脂代谢的药物者；⑤合并其他血液系统疾病者；⑥合并妊娠期高血压者；⑦自愿退出研究者。

1.2 方法

采集3组研究对象清晨空腹状态下静脉血5 mL，用真空采血管收集。以3 500 r/min的条件离心处理5 min，获取血清后置于-20℃的冰箱保存待测。HbA1c采用高效液相色谱法检测，仪器为美国Bio-Rad公司的糖化血红蛋白分析仪及其配套试剂。FPG采用葡萄糖氧化酶法检测，仪器为罗氏Modular全自动生化分析仪。GA采用生化试剂酶法检测，试剂由日本旭化成制药株式公社提供的Lucica GA-L试剂盒。空腹状态下静脉血采集结束后，经口服50%的葡萄糖150 mL（75 g），并开始计时，2 h后抽取静脉血4 mL，以葡萄糖氧化酶法检测餐后2 h血糖（2 hPG）。所有检测步骤均严格按照相关说明书和实验室质量控制标准执行。

1.3 观察指标

①比较3组孕妇HbA1c、FPG、2 hPG和GA水平。②分别绘制各指标对GDM和妊娠期糖尿病合并地中海贫血的受试者工作特性曲线（ROC），获取曲线下面积（AUC）、最佳截断值（cut-off）及其对应的敏感度和特异度，评估各指标对GDM和妊娠期糖尿病合并地中海贫血的诊断效能。③绘制妊娠期糖尿病合并地中海贫血相对于GDM的ROC曲线，获取AUC、cut-off值及其对应的敏感度和特异度，评估各指标对地中海贫血合并妊娠期糖尿病患者的鉴别诊断价值。

1.4 统计方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理，计量资料符合正态分布，以（±s）表示，3组间的比较采用方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验；计量资料以（%）表示，采用χ2检验；采用ROC曲线分析各指标的诊断价值，AUC＞0.5表示诊断价值明显，且AUC越大，诊断价值越高，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组孕妇HbA1c、FPG、2 hPG和GA水平比较

合并组、单纯组孕妇的HbA1c、FPG、2 hPG、GA水平均高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。合并组和单纯组孕妇FPG、2 hPG比较差异无统计学意义（P＞0.05），但合并组HbA1c低于单纯组，GA水平高于单纯组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 3组孕妇HbA1c、FPG、2 hPG和GA水平比较（±s）

表1 3组孕妇HbA1c、FPG、2 hPG和GA水平比较（±s）

注：*表示合并组与单纯组比较，P＜0.05，#表示合并组和健康对照组比较，P＜0.05，**表示单纯组和健康对照组比较，P＜0.05

组别 HbA1c（%） FPG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L） GA（%）合并组(n=46)单纯组(n=49)健康对照组(n=50)F值P值（5.82±0.55）*#（6.65±0.78）**4.40±0.52 5.745 0.004（5.49±0.73）#（5.41±0.80）**4.23±0.92 3.621 0.011（9.12±0.85）#（8.97±0.93）**6.15±1.06 4.943 0.009（18.82±5.42）*#（14.47±3.85）**11.06±3.11 8.305＜0.001

2.2 各指标对GDM的诊断价值分析

HbA1c、FPG、2 hPG、GA对GDM的AUC分别为0.786、0.762、0.735、0.837，均具有显著的诊断价值（P＜0.05）。见图1、表2。

表2 GDM孕妇相对于健康孕妇的ROC曲线分析

图1 GDM孕妇相对于健康孕妇的ROC曲线图

2.3 各指标对地中海贫血合并妊娠期糖尿病患者的诊断价值分析

HbA1c、FPG、2 hPG、GA对地中海贫血合并妊娠期糖尿病患者的AUC分别为0.838、0.767、0.716、0.866，均具有显著的诊断价值（P＜0.05）。见图2、表3。

图2 地中海贫血合并妊娠期糖尿病孕妇相对于健康孕妇的ROC曲线图

表3 地中海贫血合并妊娠期糖尿病孕妇相对于健康孕妇的ROC曲线分析

2.4 各指标对地中海贫血合并妊娠期糖尿病患者的鉴别诊断价值分析

HbA1c、GA鉴别诊断地中海贫血合并妊娠期糖尿病患者相对于GDM的AUC分别为0.678、0.753，具有显著的鉴别诊断价值（P＜0.05），其中GA的敏感度、特异度均高于HbA1c，差异有统计学意义（P＜0.05）。见图3、表4。

图3 地中海贫血合并妊娠期糖尿病患者相对于GDM的ROC曲线图

表4 妊娠期糖尿病合并地中海贫血孕妇相对于GDM孕妇的ROC曲线分析

3 讨论

GA是近年来研究较多的一种新的诊断糖尿病和评估血糖控制效果的重要指标[7]。《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》中明确指出，将GA作为血糖监测的有效生化标志物，该指标目前也常应用于监测GDM孕妇的血糖水平及其对治疗的适应性[8]。已有研究证实，GA是反映近期血糖水平的客观指标，尤其当血糖波动较大时，GA对血糖的监测价值优于HbA1c[9]。有学者指出，对于糖尿病合并贫血的患者，由于HbA1c受血红蛋白代谢紊乱的影响，检测HbA1c含量不能客观反映血糖真实水平[10]。GA是由血清白蛋白和葡萄糖通过非酶促氧化反应结合生成，其血清含量不受血红蛋白代谢、蛋白质结构异常等因素的干扰，可以避免上述HbA1c检测的缺陷[11]。张东红等[12]学者研究也指出，GA可以更客观、更可靠地反映多种病理状态下的血糖控制水平，对GDM孕妇的血糖监测具有重要的意义。

地中海贫血是指血红蛋白中一种或一种以上珠蛋白链合成障碍导致的遗传学溶血性贫血疾病，在我国两广、海南等地区的发病率较高[13]。地中海贫血患者妊娠期糖尿病会显著增加妊娠并发症的发生风险，导致不良母婴结局的发生。基因检测作为诊断地中海贫血的金标准，存在技术复杂、耗时长、成本高等缺点，不能以临床常规筛查手段进行推广，这给基层医疗机构筛查这类疾病带来了较大的难度。该研究探究了GA对地中海贫血合并妊娠期糖尿病孕妇临床应用价值，旨在提高临床诊断效率，为进一步的诊疗计划提供指导意见，保障母婴安全。

该研究结果显示，合并组、单纯组孕妇的HbA1c、FPG、2 hPG、GA水平均高于健康对照组（P＜0.05），且相对于健康孕妇，各指标对GDM和妊娠期糖尿病合并地中海贫血均具有显著的诊断价值（AUC＞0.5，P＜0.05）。由此可见，HbA1c、FPG、2 hPG、GA可以作为GDM和妊娠期糖尿病合并地中海贫血的有效诊断指标，这与相关研究结论相符[14-15]。季晓庆等[16]学者研究也指出，GDM孕妇的FPG[（5.39±0.32）mmol/L vs （4.58±0.26）mmol/L]、GA [（123.22±0.81）%vs（12.68±0.85）%]均显著高于健康孕妇（P＜0.05），并且绘制ROC曲线显示GA诊断GDM的AUC为0.738（95%CI：0.675～0.800）。另外，研究结果显示，合并组和单纯组孕妇FPG、2 hPG结果相近（P＞0.05），但合并组HbA1c显著低于单纯组（P＜0.05），GA水平显著高于单纯组（P＜0.05）。通常而言，HbA1c的生成与血红蛋白的含量有直接联系，当地中海贫血患者妊娠期糖尿病时，因其体内血浆蛋白浓度相对GDM孕妇降低，血红蛋白含量和红细胞数量减少，进而影响HbA1c的含量变化[17-18]。但是由于地中海贫血孕妇HbA1c的不稳定性，采用HbA1c监测血糖水平存在一定的不足，GA则可以避免因血红蛋白代谢紊乱导致的血清含量不稳定性，达到更佳的诊断效能。通过绘制ROC曲线分析显示，HbA1c、GA对地中海贫血合并妊娠期糖尿病患者相对于GDM具有显著的鉴别诊断价值（P＜0.05），并且GA的鉴别诊断效能明显优于HbA1c（P＜0.05）。该结果证实了检测GA在妊娠期糖尿病合并地中海贫血中的重要性，可作为早期筛查妊娠期糖尿病合并地中海贫血的可靠指标。

综上所述，GA对地中海贫血合并妊娠期糖尿病患者的鉴别诊断效能优于HbA1c、FPG、2 hPG，早期进行GA检测可以为该类患者的临床诊疗提供更好的保障，建议在临床推广应用。