浸润性乳腺癌超声征象与分子分型的相关性研究

朱绘绘，刘海珍，郁春红，李 文，黄 洁

（华东疗养院超声科，无锡 214065）

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤。随着临床对乳腺癌研究的深入，以分子分型为基础的精准化综合治疗模式已取代单纯手术治疗模式[1]。明确乳腺癌的分子分型对临床选择个性化治疗方案至关重要。本研究旨在通过回顾性研究分析不同分子分型浸润性乳腺癌的超声特征，以提高超声医师对不同分子分型浸润性乳腺癌的认识，为临床医师评估制定对应的治疗策略提供一定的参考信息。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2015年1月至2021年1月于华东疗养院体检发现并经手术病理证实为浸润性乳腺癌患者251例（共275个病灶），回顾性分析各病灶病理学资料及超声图像。纳入标准：①病灶为乳腺初发、原发者；②经术后病理证实为浸润性乳腺癌，且进行免疫组织化学检测者；③术前超声图像资料完整者。排除标准：①非浸润性乳腺癌者；②合并其他非乳腺来源恶性肿瘤者；③既往有乳腺相关手术、治疗史者；④病理学或影像学资料不全者。所有资料均由同一名研究者进行分析、校对。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法

选用GE Logiq E9及SIEMENS Acuson S2000超声诊断仪，线阵探头，频率5.0～17.0 MHz。依照乳腺超声检查规范对受试者乳腺及腋下进行全面扫查，发现病灶后重点扫查，存储图像以备分析。由两名对患者临床资料不知情、具有5年以上诊断经验的超声医师对病灶存储图像超声特征依据美国放射协会颁布的2013版乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）[2]进行对比分析，包括数目、位置、大小、边缘、形态、内部回声、后方回声、钙化等。

1.3 乳腺癌病理组织学检测及分子分型

所有病灶标本行常规HE染色及免疫组织化学染色。HE染色结果包括病灶病理学类型、组织学分级、脉管侵犯等，其中组织学分级分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级（高、中、低分化）。免疫组织化学染色包括雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）以及Ki-67的检测。分子分型标准参考2015年St.Gallen国际乳腺癌会议的专家共识[3]，见表1。

表1 乳腺癌分子分型的标志物检测和判定

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0统计学软件。符合正态性分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用方差分析；计数资料采用频数（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验，采用Bonferroni法校正系数进行组间两两比较。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的基本情况

本研究共纳入浸润性乳腺癌患者251例，均为女性，年龄27～79岁，平均年龄（48.14±10.58）岁。三阴性型55例（21.91%），Luminal A型102例（40.64%），Luminal B型64例（25.50%），HER2过表达型30例（11.95%）。4组患者在年龄及单多发方面差异均无统计学意义，在淋巴结转移方面差异有统计学意义（χ2=8.239，P=0.041），约20.72%（52/251）的患者发生淋巴结转移，其中三阴性型及HER2过表达型患者淋巴结转移发生率高于Luminal A型（P<0.05），见表2。

表2 患者的基本情况

2.2 病理学特征结果

275个病灶中213个（77.45%）病灶出现脉管侵犯，4组间差异无统计学意义（χ2=6.209，P=0.102）。4组病灶组织学分级差异有统计学意义（χ2=169.828，P<0.001），96.77%（60/62）的三阴性型病灶为Ⅲ级，分化程度低，其他3型均以Ⅱ级，即中等分化为主，见表3。

表3 患者的病理学特征结果［例（%）］

2.3 病灶超声特征结果

4组病灶在大小、形态、边缘、方位、后方回声、钙化、高回声晕方面差异均有统计学意义（P均<0.05），在位置方面发生率差异无统计学意义（χ2=0.394，P=0.942），见表4。大小：三阴性型病灶最大径平均值为（29.29±1.59）mm，Luminal A型为（18.07±0.90）mm，Luminal B型为（21.41±1.09）mm，HER2过表达型为（24.39±1.79）mm，三阴性型病灶直径较Luminal型大，将病灶直径以20 mm为界分为两组，病灶直径≥20 mm者，三阴性型及HER2过表达型多见。形态：4组病灶形态均以不规则常见，但三阴性型病灶形态较其余3型规则。边缘：三阴性型病灶边缘多光整，少见毛刺、成角，其余3型均以不光整常见。方位：三阴性型和HER2过表达型病灶以平行位居多，而Luminal B型则以非平行位最为常见。后方回声：三阴性型病灶后方回声多增强，其余3型多无明显变化。钙化：HER2过表达型内部微钙化最为多见，三阴性型少见。高回声晕：Luminal A型病灶出现高回声晕比例最高，见图1。

图1 各型浸润性乳腺癌超声图像

表4 病灶超声特征结果［例（%）］

3 讨论

不同分子分型乳腺癌的流行病学危险因素、生物学特征及对全身或局部治疗的反应不尽相同，这些高度的异质性提示对不同分子分型的乳腺癌进行个体化治疗的必要性[4]。本研究将探讨浸润性乳腺癌超声特征与分子分型的相关性，以期为临床制订治疗方案提供更为可靠的参考信息。

本研究中，251例患者平均年龄（48.14±10.58）岁，均以单发为主，Luminal型最多，三阴性型患者约为21.91%，约11.95%为HER2型，与既往研究[5]相比，Luminal型比例相近，HER2过表达型比例偏低，三阴性型比例偏高，出现这种情况，可能与本研究对象均为上海职业女性相关，仍需进一步验证。

本研究发现，三阴性型浸润性乳腺癌患者淋巴结转移发生率较高，病灶组织学分级多属Ⅲ级，细胞分化低，但恶性程度最高。病灶体积较大，形态规则，边缘光整，多呈平行位，高回声晕及微钙化罕见，后方回声多增强。分析原因：由于三阴性型浸润性乳腺癌膨胀性生长，细胞增殖速度快，病程发展迅速，癌细胞和周围组织相互作用时间短，病灶与周围组织分界清[6-7]，所以发现时体积往往已较大，病灶多形态规则，边缘光整，另由于病灶内部因营养不足产生坏死区域，且低分化乳腺癌病灶癌细胞成分多、间质细胞成分少[8]，病灶后方回声多增强，与本研究结果一致。

Luminal型浸润性乳腺癌患者淋巴结转移发生率较低，病灶组织学分级多属Ⅱ级，细胞分化较好，恶性程度较低。病灶体积较小，多形态不规则，边缘不光整，约半数可见微钙化，但A型是高回声晕最常见的分型，B型高回声晕少见，但是非平行位生长最常见的分型。王康翰等[9]提出淋巴转移发生率和病灶大小呈正相关，与本研究相符，即Luminal型病灶体积较小，淋巴结转移发生率较低。Luminal型浸润性乳腺癌生长缓慢，癌细胞与周围组织相互作用时间久，诱发基质反应，侵犯周围组织，呈浸润性生长，故多呈不规则型，边缘不光整，多见毛刺和成角。肿瘤的浸润生长，导致周围组织纤维化，引起超声波的反射及衰减，导致后方回声衰减[10-11]，但可能由于本研究病例发现时间均较早，纤维化程度较既往研究低，均尚未出现明显的回声衰减，而是以无明显改变为主。本研究中近半数Luminal A型病灶出现高回声晕，Luminal B型次之，三阴性和HER2过表达型少见。分析原因：病灶边缘高回声晕是病灶周围纤维、脂肪组织被癌细胞侵犯所致，高度提示病灶为浸润性乳腺癌，此类病灶增殖能力弱，肿瘤生长速度较慢，预后较好[12]。毛羡仪等[13]证实病灶高回声晕与ER、PR表达水平有关。

HER2过表达型浸润性乳腺癌细胞增殖速度较快，病灶较大，患者淋巴结转移发生率亦较高，该型病灶多形态不规则，边缘不光整，呈平行位，高回声晕罕见，但是微钙化发生率最高的分型。分析原因：HER2是一种原癌基因，参与肿瘤细胞的增殖、分化，促进机体分泌蛋白水解酶，增强肿瘤细胞运动能力，增强肿瘤细胞的侵袭、转移能力，病灶体积过大，容易出现供血不足、组织变性坏死，形成钙盐沉积，从而表现为微钙化的产生，即微钙化与HER2阳性表达有关[14-15]。

综上，4种不同分子分型的浸润性乳腺癌病灶具有各自的超声特征，但也具有一定的重叠性，甚至和良性病灶重叠，临床工作中应综合分析、仔细鉴别。本研究存在不足：纳入对象均为上海职业女性健康体检人群，结果和综合医院研究结果可能有所偏差；本研究单纯回顾性分析了病灶二维超声图像特征，缺乏其他技术如造影、弹性、全容积等信息。今后可采用多模态超声技术，进行多中心临床研究。