NLR、PLR和LMR与急性肺栓塞患者预后的相关性

袁梦琪 李东富 杨慧君 龙春欢

急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)是由各种栓子阻塞肺动脉或其分支而引发肺循环障碍的临床病理生理综合征[1，2]，在我国具有较高的发病率、较高的病死率及较高的致残率[3]。当前确诊APE的主要方法是放射学检查[4]，而这些检查费用较贵且需要专业人员操作，由于基层医院条件有限，难以在临床中普遍应用[5]。血管内皮损伤、血流状态改变、血液凝固性的增加是血栓形成的基本条件。目前研究表明静脉血栓的形成与炎症有关，炎症不仅会引起内皮的损伤，而且可以通过增加促凝剂、抑制抗凝途径及纤维蛋白溶解活性影响血液的血流状态和凝固性[6]。因此炎性标志物对血栓相关性疾病的诊治和预后评估具有重要意义。已有的研究表明，淋巴-单核细胞比值(lymphocyte-monocyte ratio，LMR)是炎性反应及内皮细胞功能障碍的标志物，并且单核细胞计数升高和淋巴细胞计数降低对各种疾病的预后有着负面影响[7]。但笔者发现对于LMR在APE患者预后评估中的价值研究较少，故本文旨在探索NLR、PLR、LMR与APE患者预后的相关性及LMR对APE患者住院死亡率的预后价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月至2019年12月于我院住院治疗的APE患者252例，其中男135例，女117例。其中既往因骨折等创伤行手术治疗而卧床76例(30.2%)，吸烟35例(13.9%)，肥胖28例(11.1%)，恶性肿瘤23例(9.1%)。入院时表现为呼吸困难及呼吸急促226例(89.68%)，胸痛134例(53.17%)，心悸和心动过速79例(31.34%)，发绀64例(25.39%)，咳嗽58例(23.01%)，晕厥46例(18.25%)，Homans征39例(15.47%)，烦躁不安/惊恐/濒死感18例(7.14%)，咯血16例(6.34%)，发热13例(5.15%)；入院前临床症状平均持续时间(5.26±7.32)d。根据肺栓塞患者预后将其分为幸存组(n=220)及死亡组(n=32)。伦理委员会批准了这项研究，由于该研究属于回顾性研究，故未获得患者的知情同意。

1.2 入选与排除标准 入选标准：(1)符合2015年由中华医学会心血管病学分会制定的《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识》。(2)具备2010年1月1日至2019年12月1日CTPA 确诊影像学资料。排除标准：(1)既往有肺栓塞病史；(2)因肺栓塞二次入院且发病时间>1 周；(3)病史资料不全；(4)患者溃疡性结肠炎、克罗恩病、风湿性关节炎、血管炎、恶性肿瘤等慢性疾病患者；(5)有活动性感染症状和体征的患者；(6)未经石家庄市人民医院 CTPA 检查的肺栓塞患者。

1.3 方法 研究对象252例中无典型肺栓塞三联征(呼吸困难、胸痛、咯血)且无法确定具体发病时间的患者。采集其入院后第一时间血细胞水平、D-二聚体、血气分析；有典型症状的患者，采集其发病24 h内血标本进行实验室检验。血液样本被提取到标准的含有EDTA的试管中。为了避免EDTA随时间引起的血小板肿胀，测量均在采血后1 h内完成。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)和血小板与淋巴细胞比值(PLR)分别用绝对中性粒细胞计数和血小板计数除以绝对淋巴细胞计数计算。淋巴细胞与单核细胞的比值(LMR)值用绝对淋巴细胞数除以绝对单核细胞数计算。出现休克或者持续性低血压患者接受溶栓和普通肝素治疗，无休克或者持续性低血压给予低分子肝素和华法林治疗。

2 结果

2.1 2组患者临床资料比较 2组患者性别比、年龄及入院时血红蛋白水平、pH值和血小板计数等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组收缩压、舒张压、心率、白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、D-二聚体水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。死亡组NLR值明显高于幸存组(P<0.001)。死亡组的PLR值高于幸存组(P<0.05)。研究的主要终点参数而言，死亡组的LMR值明显低于幸存组(P<0.001)。 见表1。

表1 幸存组和死亡组临床资料比较

2.2 2组患者治疗方式 2组总体治疗方式差异无统计学意义(P>0.05)，但溶栓+普通肝素在死亡组的使用高于幸存组(P<0.05)。见表2。

2.3 2组合并症比较 2组患者入院时高血压、慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、深静脉血栓形成情况差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 2组患者治疗方式 例(%)

2.4 2组评分比较 2组Wells和Geneva评分死亡组显著高于幸存组(P<0.001)。见表4。

表3 2组患者合并症比较 例(%)

2.5 住院死亡率的单变量和多变量Cox回归分析 多变量Cox回归分析表明，低LMR水平和sPESI>2与住院死亡率增加相关。([HR]:0.201; 95% CI:0.113～0.386;P:0.001，[HR]:0.221; 95% CI:0.019～3.234;P:0.007)。见表5。

表4 2组评分比较 例(%)

表5 住院死亡率的单变量和多变量Cox回归分析

2.6 2组患者住院病死率的Logistic多因素回归分析 sPESI、NLR、LMR是APE患者住院死亡率的独立预测因素，纳入多因素分析后PLR不再是急性肺栓塞患者住院死亡率的独立预测因子。见表6。

表6 住院死亡率logistic非条件多因素回归分析

3 讨论

APE是心肺系统中常见的、死亡率较高的疾病，虽然诊断和治疗方法在不断改进，但APE的死亡率仍然较高(8%～30%)[7]。及时准确的诊断、评估和治疗对APE患者的良好预后至关重要。然而有一部分患者由于血栓的位置和负荷的原因在疾病初期没有症状[8]，导致在早期诊断中出现漏诊。此外，目前诊断PE的主要方法是放射学检查，费用较贵、耗时且需要专业人员操作，并可能导致延误诊断。因此，研究易于应用且廉价可靠的预后评估指标非常必要。新的生物标志物能够快速简单获得，成为近年来研究的热点。

炎症和内皮损伤在肺栓塞的发生发展中起着至关重要的作用。研究发现在APE患者的肺组织内可见氧化应激、再灌注损伤和氧自由基的增加[9]。Billie等[10]发现在APE患者中髓过氧化物酶和氧自由基水平均升高。Keyu等[11]观察到IL-6水平的升高与APE患者的死亡率相关。此外，Efstathios等[12]研究表明，在对患者和医院相关混杂因素进行调整后，白细胞计数升高(>9.83×109/L)的APE患者30 d死亡率显著升高。Kaya等[13]还发现，可溶性CD40的配体在APE患者中升高，而CD40的配体是血管血栓形成以及炎性反应的重要指标，由此说明急性炎症在APE发生过程中发挥着作用。Kundi等[14]的研究表明，高水平的PLR与APE患者的高死亡率具有独立相关性。

目前的研究已经证实炎症是肺栓塞与血液学参数之间关联的主要机制。炎症在血栓形成和PE的病理生理过程中起非常关键作用[15]，不同血液学参数的预后价值与PE患者的炎症状态相关。Marula等[16]发现中性粒细胞、淋巴细胞和血小板是PE患者有用的预后评估指标。不同的白细胞类型(包括中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞)都与炎症相关，而LMR、NLR和PLR结合了两种独立的炎性标志物，所以在PE预后评估中更加准确。此外，有研究表明出现血小板计数升高和淋巴细胞计数降低的患者心血管死亡率更高[17]。Karata等[18]研究203例PE患者入院时血细胞参数的预后价值，发现NLR和PLR是PE患者短期和长期死亡的独立预后因素，表明NLR具有更好的预测价值。Ma等[19]研究表明NLR可以作为APE患者30 d死亡率的预测因子。在最近的另一项研究中发现NLR和平均血小板体积(MPV)在急性静脉血栓栓塞的早期诊断中有着重要作用[20]。Telo等[21]研究显示PE高危患者PLR和NLR升高，PLR可能对预测3个月的死亡率有预后价值，而NLR可能对住院和3个月的总死亡率有预后价值。本研究中，PLR在死亡组升高，但是多因素分析后其相关性降低，说明在单变量分析中的预后因素可能不能够作为住院死亡率的独立预测因子。

目前关于APE患者入院时LMR水平与住院死亡率之间关系的研究国内外报道较少。最近，LMR作为一种新的炎性标志物，可以很容易地从血细胞计数中计算出来。Hutterer等[22]研究表明，LMR是全身炎性反应的指标，并且是多种类型恶性肿瘤潜在的预后因素。LMR还与周围动脉疾病、冠状动脉性疾病等血管疾病有关[23]。淋巴细胞减少与急性心肌梗死后的不良预后和并发症有关[24]。单核细胞作为白细胞的一个亚群在炎症过程中起着重要作用[25]。细胞因子和一些蛋白分子，如单核细胞趋化蛋白-1、干扰素诱导蛋白、白介素-8可促使单核细胞向血管壁迁移，进而导致内皮功能障碍，影响一氧化氮、内皮素-1和平滑肌细胞增殖[26]。根据这些研究，LMR可能与炎症和动脉粥样硬化过程密切相关[26]。本研究旨在确定LMR在预测APE患者住院死亡率方面的效用。

综上所述，NLR、PLR、LMR与APE患者预后相关，较低的LMR与APE患者住院死亡率相关，基于目前的研究结果，我们认为LMR可以作为APE患者住院死亡率的独立预测因子，在临床常规中作为一种容易获得且廉价的标志物。