泮托拉唑联合气滞胃痛颗粒辅以生活方式调控综合治疗老年胃食管反流病患者的临床效果

金 一

北京大学医院内科，北京 100871

胃食管反流病（gastro-esophageal reflux disease，GERD）是指胃部、十二指肠等内容物反流至食管、口腔或肺内的疾病[1]，老年人是GERD 的高发人群，欧美国家老年人GERD 的患病率高达20%～35%[2]。生活方式调控和疾病的科普教育是GERD 治疗和预防的基础[3]。质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）是治疗GERD首选药物，疗程至少为8 周[4-6]。 中医认为，胃食管反流病机与痰凝、脾虚、瘀血、气郁等因素相关[7]，治法多用疏肝理气、行气化痰、健脾和胃、活血化瘀之方[8]。中成药“气滞胃痛颗粒”，主治肝郁气滞、胃脘疼痛、胸痞胀满[9]。基于此，本研究探讨PPI 联合气滞胃痛颗粒辅以生活方式调控综合治疗老年GERD 患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2019年9月至2021年9月期间就诊于北京大学医院的老年GERD 患者共140 例作为研究对象，根据药物治疗方案分为观察组（70例）与对照组（70 例）。 两组患者的一般资料相比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经北京大学医院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者一般临床基线资料比较

纳入标准：①年龄≥60 岁的老年患者（联合国世界卫生组织制定）；②已确诊本疾病患者，诊断符合中华医学会消化病分会中国胃食管反流病共识意见专家组制定的《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》[4]中的定义和标准的患者，即具有典型烧心、反酸、反流、胸骨后疼痛等典型症状，PPI 试验性治疗阳性，结合胃镜、食管反流监测，选择性使用上消化道造影、CT 等相关检查已确诊者。 ③非体力劳动者；④进行了GERD 健康宣教， 并已严格遵嘱执行了GERD 生活方式调控方案的患者。

排除标准：①入组前3 个月内规律每日服用泮托拉唑或其他质子泵抑制剂或/和H2 受体拮抗剂、钾离子竞争性酸抑制剂和/或促动力药物以及规律服用其他抗酸剂、黏膜保护剂等药物的患者；②长期服用糖皮质激素、非甾体抗炎药以及长期服用如溴丙胺太林、颠茄、阿托品、氨茶碱、烟酸、异搏定、抗胆碱能药物等降低食管下端括约肌张力的药物者[10]；③合并肝、肾等重要器官严重功能不全的患者；④合并消化道出血的患者；⑤合并严重肝胆胰肠器质性疾病患者；⑥合并有与GERD 症状相似的严重心、肺疾病患者；⑦合并严重精神疾病的患者； ⑧合并食管动力性病变，食管憩室，食管肿瘤，食管溃疡（感染性、免疫性、外伤性），贲门失弛缓症，食管胃底静脉曲张，胃下垂，胃肿瘤，肠系膜上动脉压迫综合征等疾病患者；⑨胃-食管术后及其并发症所致反流情况的患者；⑩已行GERD相关手术、镜下治疗的患者。

1.2 方法

1.2.1 对照组 患者遵照GERD 专家共识意见及诊疗指南[4，5，10]所推荐的生活方式调整饮食作息，如三餐定时，避免睡前3 h 进食，禁止暴饮暴食，饮食清淡，禁食甜腻、油腻食品，餐后站立，适度运动，情绪稳定，避免便秘、穿紧身衣、长时间弯腰劳作，睡眠充足合理，睡眠时抬高床头15°～20°，左侧卧位等。 在上述生活方式调控基础上， 对照组患者使用泮托拉唑钠肠溶胶囊 （杭州中美华东制药有限公司， 国药准字H20010032，规格：40 mg/粒；生产批号：190703A）标准剂量口服，每次1粒，每日1 次，连续用药8 周。

1.2.2 观察组 患者生活方式及泮托拉唑肠溶胶囊服用方法同对照组，同时联合气滞胃痛颗粒（无糖型，辽宁华润本溪三药有限公司，国药准字Z21021522，规格：2.5 g/袋；生产批号：20190538）温水冲服，每次1 袋，每日3 次，联合用药，持续8 周。

1.3 观察指标及评价标准

用药8 周后，依照相关量表、评分等分别进行回访，评判两组患者综合治疗的效果。

1.3.1 采取反流性疾病问卷回访评价患者症状 反流性疾病问卷（reflux disease questionnaire，RDQ）根据患者反酸、反流（反食）、烧心感（上腹部灼热感）、胸痛（非心、肺源性胸骨后疼痛）4 项症状发生频率及程度进行分别评分，均采取0～5 分评价，取发生频率评分+发作程度评分。各症状评分相加后为总的RDQ 分值。分数越高，则发生频率越高，发作程度越严重，具体标准：0 分表示未出现且无症状；1 分表示每周出现1 次且症状不显著；2 分表示每周出现1 次， 症状明显但不影响日常生活；3 分表示每周出现2～3 次， 且症状明显， 影响生活；4 分表示每周出现4～5 次， 症状明显，需服药；5 分表示每周出现6～7 次，症状显著，影响生活，需长期服药[11]。

1.3.2 采用中医证候疗效评定标准评估疗效 参照《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见》[12]提出的中医证候疗效评定标准评估疗效，计算中医证候疗效总有效率。具体方法如下：以反酸、烧心、胸骨后疼痛或不适、嗳气、反流等典型反流症状的轻重分为4 级（0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级），积分分别为0、1、2、3分，证候总积分为症状积分之和。 采用尼莫地平法计算疗效指数=（治疗前-治疗后）积分/治疗前积分×100%。按照《中药新药临床研究指导原则》[13]给出的相关标准：①反流症状消失，疗效指数≥95%为临床痊愈。 ②反流症状基本消失，虽偶有症状但很快消失，70%≤疗效指数＜95%为显效。 ③反流症状未消失，但较前减轻，30% ≤疗效指数＜70%为有效。 ④反流症状未消失，程度未减轻，甚或加重，疗效指数＜30%为无效。 中医证候治疗总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.3.3 采取胃食管反流病健康相关生活质量量表评价患者生活质量 胃食管反流病健康相关生活质量量表（health related quality of life scale for gastro-esophageal reflux disease，GERD-HRQL）是评价GERD 患者药物疗效和手术效果[14]的重要依据之一，该量表包含11个条目，测评内容围绕烧心、吞咽、药物疗效和一般健康状态展开，分数0～50分，分数越高，症状越重，生活质量越差。

1.3.4 治疗药物常见不良反应监测 参考“气滞胃痛颗粒说明书”及“泮托拉唑钠肠溶胶囊说明书”并参阅相关文献等[15-16]，对上述两种药物常见不良反应如皮疹、皮肤瘙痒、头晕、腹泻、腹胀、便秘、恶心等情况进行非诱导式回访登记并比较。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析， 符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验，不符合正态分布的计量资料采用[M（P25，P75）]来表示，组间比较使用Mann-Whitney 秩和检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后RDQ 评分的比较

治疗前， 两组患者RDQ 量表中各项评分及总评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者RDQ 量表中各项评分及总评分低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者RDQ量表中各项评分及总评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后RDQ 评分的比较（分，±s）

表2 两组患者治疗前后RDQ 评分的比较（分，±s）

组别 总评分治疗前 治疗后 t 值 P 值反酸治疗前 治疗后 t 值 P 值反流治疗前 治疗后 t 值 P 值观察组（n=70）对照组（n=70）t 值P 值20.3±2.8 20.3±2.7 0.03 0.97 5.7±0.9 8.3±0.9 17.42＜0.05 41.12 35.60＜0.05＜0.05 4.6±1.1 4.7±1.3 0.62 0.54 1.4±0.5 2.1±0.4 9.13＜0.05 21.72 16.16＜0.05＜0.05 5.1±1.2 5.1±1.1 0.14 0.89 1.7±0.6 2.1±0.3 5.54＜0.05 21.48 22.36＜0.05＜0.05组别 烧心治疗前 治疗后 t 值 P 值胸痛治疗前 治疗后 t 值 P 值观察组（n=70）对照组（n=70）t 值P 值5.8±1.0 5.7±1.2 0.70 0.49 1.5±0.4 2.3±0.5 10.32＜0.05 32.69 21.48＜0.05＜0.05 4.8±1.1 4.8±1.2 0.19 0.85 1.1±0.4 1.8±0.4 11.50＜0.05 26.95 20.09＜0.05＜0.05

2.2 两组患者中医证候治疗总有效率的比较

观察组患者中医证候治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者中医证候治疗总有效率的比较[n（%）]

2.3 两组患者治疗前后GERD-HRQL 评分的比较

治疗前，两组患者GERD-HRQL 量表中各项评分及总评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者GERD-HRQL 量表中各项评分及总评分低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者GERD-HRQL 量表中各项评分及总评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者治疗前后GERD-HRQL 评分的比较（分，±s）

表4 两组患者治疗前后GERD-HRQL 评分的比较（分，±s）

组别 总评分治疗前 治疗后 t 值 P 值烧心治疗前 治疗后 t 值 P 值吞咽治疗前 治疗后 t 值 P 值观察组（n=70）对照组（n=70）t 值P 值30.6±2.6 30.4±2.3 0.47 0.64 9.6±0.7 18.5±1.4 48.64＜0.05 65.96 37.04＜0.05＜0.05 7.3±1.3 7.4±1.1 0.49 0.63 2.6±0.4 5.5±1.0 22.29＜0.05 29.23 10.17＜0.05＜0.05 7.8±0.8 7.6±0.8 1.23 0.22 2.6±0.3 5.7±0.5 46.61＜0.05 54.13 17.16＜0.05＜0.05组别 药物疗效治疗前 治疗后 t 值 P 值一般健康状态治疗前 治疗后 t 值 P 值观察组（n=70）对照组（n=70）t 值P 值7.8±1.3 7.7±1.3 0.47 0.64 2.2±0.3 3.8±0.8 15.03＜0.05 35.61 21.58＜0.05＜0.05 7.8±0.9 7.8±0.9 0.24 0.81 2.3±0.4 3.5±0.3 19.95＜0.05 46.35 36.88＜0.05＜0.05

2.4 两组患者不良反应总发生率的比较

观察组不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。 且两组患者均未表达其他自觉上述药物相关不良反应情况。

表5 两组患者不良反应总发生率的比较[n（%）]

3 讨论

GERD 是一种复发率极高的、由多种因素导致的慢性持久性疾病[17]，需反复就诊并通过长期或间断药物维持治疗，严重影响患者的身心健康，并造成巨大经济负担的疾病[18]。 目前在慢性疾病中的比例逐渐增加[19]。 抗反流结构和功能受损、食管黏膜抵御能力降低等为GERD 的主要病因。 合并不良生活习惯、精神心理压力易加重病情[20]。中医学认为GERD 的病因为感受外邪、寒热客胃，情志不遂、思虑太过，饮食不节、烟酒无度、脾胃虚弱等[12]。

GERD 的患病率随年龄增长而增加，老年人是GERD 的高发人群[21]。 这是由于老年人食管下括约肌（low esophageal sphincter，LES）功能减弱、食管廓清能力下降，老年人食管黏膜下血管壁增厚、血流减少，使食管黏膜屏障和营养作用降低， 黏膜修复能力下降，便秘等一些老年常见病可使腹内压升高，上述多因素导致老年患者GERD 高发[22]。

Gyawali 等[23-25]调查发现GERD 发病的危险因素包括吸烟、体重指数增加、过度饮酒、体力劳动、社会因素、心身疾病、进食过饱，一次进食大量食物等，脂肪含量较高的食物摄入会增加发生GERD 的风险，巧克力、碳酸饮料、咖啡等均是GERD 发病的危险因素，由此可见GERD 的发病因素与生活方式直接相关。对于GERD 的治疗方案，除药物治疗外，还有抗反流手术、 内镜治疗等， 本研究仅涉及内科口服药物治疗GERD 方案间的比较， 但无论采取何种治疗方法，生活方式调控应贯穿始终[3]。《胃食管反流病外科诊疗共识（2019 版）》[5]中将生活方式的改变作为治疗的首要前提，生活方式调控是治疗GERD 的基础。 本研究结果显示，治疗后，观察组患者RDQ 量表中各项评分及总评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者中医证候治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者GERDHRQL 量表中各项评分及总评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 提示除用药干预因素外， 患者严格依从GERD 专家共识意见及诊疗指南[4，5，10]中所推荐的生活方式进行了合理调控，可能也是两组患者治疗效果均较佳的原因之一。

质子泵抑制剂为治疗GERD 的首选治疗药物[4-6]。这是因为PPI 可缓解胃酸的酸度，减少反流液对食管的刺激[26]。 泮托拉唑是第3 代质子泵抑制剂，可明显升高胃液PH 值，可在胃壁细胞酸性环境下被激活形成环次磺胺， 并通过特异性与H+-K+-ATP 酶上巯基结合，可对胃酸的分泌进行有效控制，起到调节胃内酸碱平衡的作用[27]。 多项研究[28-30]提示，泮托拉唑作为CYP2C19 的弱代谢抑制剂， 与其同时给药并不降低氯吡格雷的抗血小板作用，与氯吡格雷的药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）较小，仅轻微抑制细胞色素P450 依赖酶，对其他相关药物的代谢影响较小，且具有高生物利用率、高度选择性，药效持久等特点，就诊于北京大学医院的老年患者中合并心脑血管病变者较多，其使用较为普遍，故本研究选取泮托拉唑作为GERD 的治疗药物。

GERD 属于胃肠动力障碍性疾病，单一质子泵抑制剂治疗效果不佳[31]，且PPI 具有延长胃排空时间的作用[32]，而胃排空延迟会导致患者出现GERD 症状加重[33]，促动力药联用PPI 在缓解GERD 症状方面较单用PPI 更有效[34]。中医学认为，GERD 的基本病机为胃失和降，胃气上逆，肝胆失于疏泄、脾失健运、胃失和降、肺失宣肃、胃气上逆，上犯食管，形成本病的一系列临床症状，其病位在食管和胃，与肝、胆、脾等脏腑功能失调密切相关[12]。 中药制剂气滞胃痛颗粒，由《伤寒论》中疏肝理脾法代表方四逆散化裁而成，中医药学认为，气滞胃痛颗粒，药方中延胡索、枳壳、香附行气，白芍、炙甘草缓急止痛，炙甘草兼能补中益气，柴胡疏肝解郁，诸药共奏疏肝理气、和胃止痛之功[35]。 依据现代药理学研究可知， 枳壳与香附促进胃肠动力，柴胡起到消炎、 抗病毒及降低胃肠平滑肌张力作用，延胡索可抑制胃酸分泌，炙甘草降低肠壁紧张度，具有促胃动力作用、抗炎镇痛、抗溃疡等作用[20]。恰可弥补泮托拉唑单药治疗GERD 的弊端。

大脑是胃肠道症状的驱动者[35]，同时胃肠道疾病会影响中枢神经系统导致如焦虑、抑郁等症状[36]，有研究[37]显示40%～60%的GERD 患者合并焦虑抑郁症状。 气滞胃痛颗粒中柴胡可以通过调节神经递质、细胞因子、内分泌系统、神经细胞损伤信号通路、抗氧化应激等多层机制在抑郁症治疗中发挥重要作用[38]。 香附挥发油可以平衡中枢胆碱能系统、 提高5 羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水平以改善小鼠焦虑行为[39]，炙甘草中甘草苷含量较多[40-41]，动物实验证明灌服3 周甘草苷，可使抑郁模型大鼠明显好转，提示炙甘草有较好的抗抑郁疗效[42-43]，由此可见气滞胃痛颗粒还可从矫正脑-肠互动异常的这一途径进一步改善GERD 患者的主观躯体症状。

综上所述，采取泮托拉唑联合气滞胃痛颗粒辅以生活方式调控综合治疗老年GERD 患者，可有效缓解患者反酸、反流、烧心、胸痛等典型GERD 胃食管反流病症状，提高中医证候治疗总有效率，改善患者生活质量，且可减少药物不良反应总发生率，值得临床推广应用。但本研究纳入样本量有限，均为老年患者，且为单中心回顾性数据，有待多中心大样本前瞻性数据进一步研究、探讨。