利伐沙班预防血栓的研究进展

杨晴 梁岩

(中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心阜外医院急诊中心，北京 100037)

利伐沙班是一种抗Xa因子抑制剂，属于直接口服抗凝药(direct oral anticoagulant，DOAC)，具有可预测的药代动力学和药效学，无需频繁的实验室监测。基于Ⅲ期研究的结果，利伐沙班可用于治疗特定的血栓栓塞性疾病[1]。当利伐沙班作为预防性抗凝用药，目前公认的包括用于预防择期全髋关节或膝关节置换手术后的静脉血栓形成[2]，预防肿瘤患者的静脉或动脉血栓形成[3-5]，防止复发的静脉血栓[6-8]，预防非瓣膜性心房颤动(atrial fibrillation，Af)患者的卒中[9]，预防急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)后的动脉粥样硬化血栓形成事件[10]。近年来开展的研究还包括利伐沙班用于稳定性心血管疾病患者的二级预防[11]，预防心肌梗死患者后心室血栓的形成[12]，以及在最新版的2019新型冠状病毒肺炎(COVID-19)指南推荐利伐沙班可用于预防COVID-19患者出院后的血栓栓塞事件[13]。现就利伐沙班在静脉系统、动脉系统以及心腔内血栓的预防价值做一综述，旨在总结关于利伐沙班预防血栓的临床研究及指南，为今后深入研究提供理论依据及奠定基础。

1 机制

利伐沙班通过直接和选择性地抑制Xa因子来防止凝血酶的产生。其起效迅速，2～4 h可达最大药物浓度，口服生物利用度较高。利伐沙班的血浆蛋白结合率为92%～95%，在肠道吸收后通过P-糖蛋白转运体再分泌，依赖CYP3A4型细胞色素P450进行肝清除。利伐沙班代谢降解约占给药剂量的2/3，主要通过肾脏排泄，所以肾脏损害预计会影响利伐沙班的清除和吸收[9]。利伐沙班与药物或食物的相互作用比维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist，VKA)少，但与CYP3A4和/或P-糖蛋白强抑制剂或诱导剂合用均可影响其血药浓度和疗效。在不同的适应症和不同的减量标准下利伐沙班应用的剂量不同，临床上需结合实际情况和患者共同制定个体化方案。

2 利伐沙班用于预防静脉系统血栓

2.1 预防复发性静脉血栓栓塞

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)包括深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。对于中断治疗的患者，VTE 复发风险较规律抗凝治疗的患者明显增加[14]。导致 VTE复发的原因包括抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)、活动期癌症患者以及特发性VTE等。2019年 ESC指南推荐对于与主要暂时性或可逆性危险因素无关的复发性VTE(即至少有1次PE或DVT发作)患者，建议进行无限期口服抗凝剂治疗，延长抗凝治疗需再次评估患者VTE复发和出血的风险[15]。

关于急性VTE治疗的Ⅲ期试验以及6个月后延长治疗的Ⅲ期试验均表明，与低分子肝素联合VKA使用相比，DOAC在预防症状性或致命性VTE复发方面具有非劣效性，并且显著降低大出血发生率[6-8]。EINSTEIN-DVT、EINSTEIN-PE和EINSTEIN延长研究，旨在评估利伐沙班在VTE治疗和二级预防中的疗效和安全性。在EINSTEIN-DVT研究中，对急性症状性DVT(无PE)患者，将利伐沙班与依诺肝素进行了3～12个月的比较。利伐沙班在预防症状性复发性DVT方面的疗效较好(2.1% vs 3.0%，RR=0.68，P<0.001)，且安全性和依诺肝素组相似[6]。在两项不同的延长研究中，与安慰剂相比，利伐沙班降低82% VTE复发的相对风险，但利伐沙班组临床相关非大出血的发生率较高(5.4% vs 1.2%)[7]；与阿司匹林相比，两种剂量(20 mg每天1次或10 mg每天1次)的利伐沙班可将有症状的复发致命性或非致命性VTE发生率降低70%，而大出血或临床相关非大出血的发生率无显著差异[16]。

2.2 预防隐源性卒中相关卒中事件

隐源性卒中也称作原因不明的缺血性卒中，占缺血性卒中的20%～30%，主要发病机制包括反常栓塞(如卵圆孔未闭)、阵发性Af、单基因遗传病(如Fabry病)等[17]。NAVIGATE ESUS研究[17]纳入全球459家中心的3期临床试验，比较利伐沙班(15 mg每天1次，n=3 609)和阿司匹林(100 mg每天1次，n=3 604)预防近期缺血性卒中患者复发卒中的有效性和安全性。利伐沙班组172例患者和阿司匹林组160例患者发生再发缺血性卒中(年化比率：5.1% vs 4.8%，RR=1.07，95%CI0.87～1.33，P=0.52)。且利伐沙班组发生大出血的风险高于阿司匹林组(年化比率：1.8% vs 0.7%，RR=2.72，95%CI1.68～4.39，P<0.001)。该研究的探索性事后分析发现，对于伴有左心室功能障碍或卵圆孔未闭的隐源性卒中患者，利伐沙班在降低复发性卒中或全身性栓塞风险方面的效果显著优于阿司匹林[18-19]。未来亟须在有左心功能不全的患者中进行专门的二级卒中预防试验，以评估抗凝治疗预防复发性卒中的有效性和安全性。

2.3 预防骨科大型手术后相关VTE

骨科手术中对肢体的牵拉及创伤造成血管内皮损伤，术后患肢制动使血流缓慢，血液处于高凝状态，在多因素影响下患者发生VTE的风险显著增加。依据指南及专家共识，建议在接受大型骨科手术的患者术后常规给予抗凝预防性治疗[2]。RECORD1-4四个Ⅲ期随机双盲试验中分别评估了全髋关节或全膝关节置换术后应用利伐沙班预防VTE的可行性。以上研究均证实在全膝关节或全髋关节置换术后的患者中，利伐沙班组在主要疗效终点(任何DVT、非致命性PE和全因死亡率的复合终点)方面均优于依诺肝素组，而大出血率无显著差异[20-23]。当进一步汇总上述四项研究，利伐沙班组出现症状性VTE和全因死亡率的复合终点事件仍比依诺肝素组患者低(0.5% vs 1.0%，P=0.001)，且不分年龄、性别、体重或肌酐清除率的水平，利伐沙班组的患者出血率略高于依诺肝素组的患者；然而，利伐沙班组的患者观察到的严重不良事件比依诺肝素组的患者更少[24]。

2.4 预防肿瘤患者相关VTE

由于肿瘤侵袭性强，破坏人体免疫防御功能，以及长期放化疗、长期卧床、侵入性操作等激活体内凝血和纤维蛋白溶解系统，加上肿瘤患者合并症多，故VTE是肿瘤患者常见的并发症[25]。研究报道肿瘤患者是非肿瘤患者发生VTE风险的4～7倍[26]。临床上常采用低分子肝素对肿瘤患者进行长期抗凝治疗。一系列临床研究认为DOAC非劣于华法林或低分子肝素治疗[3-5]。一项多中心、随机、开放性的研究(SELECT-D)[27]观察到利伐沙班在预防复发性VTE方面非劣效于达肝素钠，但有出血高于达肝素钠的倾向，主要见于胃肠道肿瘤患者。研究纳入406例有症状的下肢DVT和/或有症状或偶发性PE的患者，将参与者按1:1的比例分别给予利伐沙班或达肝素钠，治疗周期为6个月，该研究将VTE复发作为主要结果进行评估。研究表明，利伐沙班在预防VTE方面表现好于达肝素钠(VTE复发率：4% vs 11%，RR=0.43，95%CI0.19～0.99)，但临床相关非大出血的累积率较高，两组大出血率无差异。总的来说，基于来自随机对照试验的少数可用数据以及肿瘤相关VTE预防的推断，在恶性肿瘤患者中，经过多学科团队评估后使用利伐沙班预防抗凝可能是一个合理的选择。

2.5 预防COVID-19相关VTE

血栓栓塞事件是COVID-19住院患者的常见致命后果。2022年基于COVID-19血栓栓塞预防的最新临床指南强烈推荐对COVID-19住院患者使用预防性抗凝剂[13]。目前对于院内患者而言，首选肝素类药物抗凝治疗(除外疫苗相关性血栓)[13]，使用治疗剂量的非肝素血栓预防法(如利伐沙班)并未显示出比标准剂量的肝素血栓预防法有更多的好处，且增加了大出血的风险[13]。

值得提及的是，对于出院后的COVID-19患者，指南推荐利伐沙班进行预防性抗凝治疗，持续35 d[13]。与VKA抗凝相比，利伐沙班具有一些潜在的重要实用优势，包括在COVID-19大流行期间无需经常到诊所进行实验室监测。近年来陆续有学者报道COVID-19患者出院后发生VTE的风险比无COVID-19的患者高[28-29]。2022年发表于Lancet的MICHELLE试验[30]，一项在巴西14个中心进行的开放标签、多中心、随机研究，纳入320例有VTE高危风险(IMPROVE VTE评分≥4分或评分为2～3分且D-二聚体>500 ng/mL)的COVID-19住院患者，所有患者在住院期间均接受标准剂量肝素的血栓预防治疗，出院时1:1随机分配接受利伐沙班治疗或不接受抗凝治疗，利伐沙班组较未接受抗凝治疗组的新发VTE风险降低67%(3% vs 9%，RR=0.33，95%CI0.12～0.90，P=0.029 3)，两个研究组均未发生大出血。

3 利伐沙班用于预防动脉系统血栓

3.1 急性冠脉综合征的二级预防

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者常规接受标准抗血小板治疗作为二级预防，但约10%的患者仍有1年的心血管死亡和其他结局的剩余风险[31]。一项随机双盲对照临床试验——ATLAS ACS 2 TIMI 51研究[10]比较了两种剂量的利伐沙班(2.5 mg或5 mg每天2次)与安慰剂对近期ACS患者的疗效。研究总计纳入15 526例新近ACS 患者，所有患者均接受标准抗血小板治疗，与安慰剂组相比，利伐沙班显著降低了主要心血管不良事件率(9.1% vs 10.7%，RR=0.84，95%CI0.74～0.96，P=0.008)，且每天两次2.5 mg剂量的利伐沙班降低了心源性死亡和任何原因的死亡率，但增加了与冠状动脉旁路移植术无关的大出血率(2.1% vs 0.6%，P<0.001)和颅内出血率(0.6% vs 0.2%，P=0.009)，而致命出血率或其他不良事件未显著增加。

3.2 稳定性心血管疾病的二级预防

利伐沙班不仅可用于ACS的二级预防，还可在稳定性心血管疾病中作为预防性抗凝治疗。COMPASS为一项前瞻性、国际多中心、随机双盲的临床试验[11]，纳入33个国家的27 395例患者，其中18 278例随机分配治疗，一组给予利伐沙班和阿司匹林的联合治疗，一组给予单独服用阿司匹林治疗。试验表明在平均23个月的随访期内，利伐沙班联合治疗可使稳定性心血管疾病患者的主要不良心血管事件减少24%，死亡率降低18%，对性别作为亚组分析后这一结果仍显著。进一步在稳定性冠状动脉疾病、稳定性外周动脉或主动脉疾病患者中分层分析，均观察到类似的结果[32-33]。COMPASS研究员进一步对中国人群进行亚组分析，1 086例稳定性心血管疾病患者中，利伐沙班与阿司匹林联用组主要疗效终点事件发生9次(1.5%/年)，阿司匹林单用组发生14次(2.5%/年)；主要安全性终点分别为6次(1.0%/年)和7次(1.2%/年)，虽然因研究例数较少等局限性，结果并未出现显著性差异，但利伐沙班与阿司匹林联用组的主要、次要疗效终点均低于阿司匹林单用组，提示在中国稳定性心血管疾病患者中此联合方法是有效的[34]。

4 利伐沙班用于预防心腔内血栓

4.1 预防心房血栓及其相关的卒中和栓塞

卒中是Af最常见的并发症，并与更高的残疾或发病率和死亡率相关。总体而言，Af可使卒中的风险增加五倍[35]。传统的VKA抗凝治疗可将脑卒中风险降低64%，并且VKA也是目前对风湿性二尖瓣疾病和/或人工心脏瓣膜的Af患者唯一安全的治疗方法[36]。但对于非瓣膜性Af患者或其他不能耐受华法林的Af患者而言，DOAC是最佳的选择[9]。在ROCKET-AF中，利伐沙班在预防卒中或全身性栓塞方面不劣于华法林(1.7% vs 2.2%，RR=0.79，95%CI0.66～0.96，P<0.001)，两组大出血风险无显著差异(3.6% vs 3.4%，P=0.58)，且利伐沙班组颅内出血和致命出血显著减少[35]。

近年来更多研究也证实了利伐沙班的应用能有效预防Af患者的卒中。韩国和台湾学者共同主持的一项前瞻性多中心真实世界研究(XaMINA)[37]，纳入接受利伐沙班治疗的1 094例非瓣膜性Af患者，其中1.8%发生主要出血事件，0.8%发生血栓栓塞事件，0.5%发生卒中。研究表明，在新开始使用利伐沙班的非瓣膜性Af患者中，主要出血事件和血栓栓塞事件的发生率较低，这与既往真实世界研究的结果一致[38-39]。一项纳入23项94 656例患者的随机试验的荟萃分析[40]表明，与华法林相比，利伐沙班20 mg/d可降低Af患者12%的卒中或全身栓塞的风险(RR=0.88，95%CI0.74～1.03)，且全因死亡率低于华法林。

4.2 预防心室血栓

心室血栓常继发于心肌梗死或扩张性心肌病心功能下降的患者，在无全身抗凝的情况下，心肌梗死合并附壁血栓的患者在3个月内栓塞的风险为10%～20%[41]。早期的识别和积极的预防心室血栓将减少栓塞等不良事件的发生。2022年中国学者采用随机对照的研究方式，将279例患者按1:1比例分为小剂量利伐沙班(2.5 mg每天2次，持续30 d)联合双联抗血小板(阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛)治疗组和仅接受双联抗血小板治疗组[12]。结果发现与单用双联抗血小板组相比，小剂量利伐沙班可减少30 d内左心室血栓形成(0.7% vs 8.6%，RR=0.08，95%CI0.01～0.62，P=0.015)，两组在30 d和180 d的出血事件差异无统计学意义，且利伐沙班组在30 d内的净临床不良事件低于单用双联抗血小板组，并且在整个随访期内保持相对较低的水平。故研究认为对于前壁心肌梗死患者，在双联抗血小板的基础上加用小剂量利伐沙班可能预防左心室血栓的形成。

需注意的是，对于临床上高度怀疑APS或确诊APS的患者，应用利伐沙班进行预防性抗凝治疗需谨慎[42]。2019年欧美指南均建议不要在所有APS患者中使用DOAC，且多项指南指出华法林应该是首选治疗[43-44]。TRAPS试验[45]是一项关于利伐沙班与华法林的随机开放试验，在纳入120例患者(利伐沙班59例，华法林61例)后，由于利伐沙班组患者的不良事件过多，试验提前终止，与华法林相比，利伐沙班增加血栓栓塞率和主要出血事件的发生率。所以目前临床上不推荐使用利伐沙班替代华法林或肝素类药物对APS患者进行抗凝治疗。

5 结语

总体来说，利伐沙班对VTE及心房血栓相关的血栓栓塞事件预防效果较为明确，但对于预防心室血栓及其他机制复杂的疾病相关的血栓的证据尚不充分。在临床上需严格遵循指南，在不同适应证、不同人群中采用不同的剂量方案，评估患者出血风险，并做好健康教育。随着国内外更多临床研究的开展，关于不同疾病相关性血栓的预防性抗凝策略有望得到进一步证据支持。