前蛋白转化酶枯草溶菌素9 抑制剂能否作为急性心肌梗死的一线治疗药物？

陈涵

前蛋白转化酶枯草溶菌素9（the proprotein convertase subtilis lysin 9，PCSK9）抑制剂作为目前最强效的降胆固醇药物，是降脂治疗领域的重大突破，在多个临床研究中展示出了明确的心血管保护作用。无论是与他汀和（或）胆固醇吸收抑制剂联用，还是单独应用PCSK9 抑制剂，都能够有效地降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，从而减少动脉粥样硬化性心血管病的风险。循证医学证据表明，无论基线LDL-C 水平如何，急性心肌梗死尤其是急性ST段抬高心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）的患者，即使接受了急诊经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗，也有必要接受最大耐受剂量的强化降脂治疗。通常来说，LDL-C 水平降得越低，后期的心血管事件风险就越低。既往的此类研究主要是以他汀和胆固醇吸收抑制剂如依折麦布作为治疗药物的。PCSK9 强大的降脂效果使得人们不禁想要知道该类药物是否适合作为急性心肌梗死的一线药物。近期在美国波士顿举行的经导管心血管治疗（transcatheter cardiovascular therapy，TCT）2022 年会上，来自加拿大麦克马斯特大学人口健康研究所Shamir Mehta 教授团队发布了EPIC-STEMI 研究的结果，探讨了直接PCI 的STEMI 患者早期联合应用PCSK9 抑制剂的疗效[1]。

EPIC-STEMI 研究为随机、双盲、平行对照研究。年龄≥18 岁，行直接PCI 的STEMI 患者被随机分配到阿利西尤单抗150mg 皮下注射组或安慰剂对照组。所有患者均接受大剂量他汀（阿托伐他汀40 mg 或80 mg 1 次/d，或瑞舒伐他汀40 mg 1 次/d）治疗，在首次PCI 前、PCI 术后2 周和4 周注射药物或安慰剂治疗，且在PCI 术后2、4、6 和12 周时进行随访。排除标准包括：怀孕或哺乳，目前正在使用或原计划使用PCSK9 抑制剂治疗，对PCSK9 抑制剂过敏或存在禁忌证，Killip 分级≥2 级，肌酐清除率＜30 mL/min，疑似应激性心肌病或急性心包炎。研究的主要终点是PCI 术后6 周的LDL-C 水平较基线的变化情况。

该研究原本入选了97 例患者，但因COVID-19疫情，部分患者无法继续参加研究，最终仅完成随访68 例。其中阿利西尤单抗组38 例，安慰剂对照组30 例，中位随访时间45 d，平均年龄61 岁，女性占比为29%，糖尿病患者占比为13%。

随访到术后6 周，阿利西尤单抗组的LDL-C 水平较基线下降了72.9%，而安慰剂组下降了48.1%（P＜0.01）。此外，两组分别有92.1%和56.7%的患者（P＜0.01） 达到了欧洲指南要求的＜1.4 mmol/L（5.4 mg/L）的目标水平。与基线相比，两组LDL-C 下降超过50%的比例分别为89.5%和60%（P＜0.01）。

不过，根据肌酸激酶同工酶水平来估算的心肌梗死面积、反映心室重构的脑钠肽水平、炎症生物标志物高敏C 反应蛋白在两组间均未体现出差异。这可能与本研究样本量小、观察时间短有关，并不能就据此推断PCSK9 抑制剂对于心肌梗死严重程度无关。类似的，PCSK9 抑制剂依洛尤单抗用于急性心肌梗死的EVOLVEMI 研究将会入选更多的患者（约4 000 例），观察更长的时间（3～4 年），来进一步论证常规应用PCSK9 抑制剂用于心肌梗死的一线治疗是否有必要。

从既往强化降脂促进斑块逆转，减少不良事件的研究来说，笔者有理由对于PCSK9 抑制剂在STEMI 患者治疗中的作用充满期待。如果未来PCSK9 抑制剂的价格进一步降低，或者口服PCSK9 抑制剂能够顺利上市，可能彻底改变未来心肌梗死的药物治疗方案。