沙库巴曲缬沙坦联合曲美他嗪治疗缺血性心肌病的疗效观察

马红 李光军 陈松

缺血性心肌病是由冠状动脉（下称冠脉）粥样硬化、狭窄引起的心肌细胞长期缺血缺氧性心血管疾病，属冠心病晚期阶段，可导致心肌细胞变性坏死、心肌弥漫性纤维化、心室腔扩大等一系列病理性改变，是引起慢性心力衰竭（下称心衰）常见病因[1-3]。抑制冠脉粥样硬化，逆转心室重构，提升心功能，改善患者预后是目前临床治疗缺血性心肌病主要目标[4]，为提高临床治疗效果，现阶段多在硝酸酯类、β 受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）/ 血 管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blockers，ARB）等常规治疗基础上联合应用曲美他嗪。这种方法可一定程度抑制心肌细胞缺血，但部分患者经治疗后仍无法达到预期效果[5]。沙库巴曲缬沙坦属新型血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，具有舒张血管、逆转心室重构等双靶点、多系统调节作用，可替代ACEI/ARB 类药物用于心血管疾病的治疗[6-7]。本研究分析沙库巴曲缬沙坦联合曲美他嗪对缺血性心肌病疗效及相关功能的影响，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2018 年1 月至2020 年1 月金华广福医院收治的缺血性心肌病患者104 例，男56例，女48 例，年龄46～70（58.26±5.47）岁。采用随机数字表法分为沙库巴曲缬沙坦联合曲美他嗪治疗的观察组和曲美他嗪治疗的对照组，各52 例。缺血性心肌病诊断标准：有明确冠心病史，≥1 次心肌梗死病史（Q 波型或无Q 波型）；心脏明显扩大；心功能不全症状及体症，或实验室检查支持心功能不全诊断；排除冠心病的某些并发症如室间隔穿孔、心室壁瘤、乳头肌功能不全所致的二尖瓣关闭不全及其他心脏病或其他原因引起的心脏扩大或心衰[8]。纳入标准：认知、精神正常，依从性良好，可有效配合治疗及相关检查。排除标准：其他原因引起的心脏扩大；室间隔穿孔、心室壁瘤、乳头肌功能不全所致二尖瓣关闭不全；合并严重低血压；近3 个月内恶性心律失常事件史；严重肝肾功能不全；严重电解质紊乱；免疫、血液系统疾病；既往心脏手术治疗史；合并全身感染性疾病；恶性肿瘤。两组患者性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、病程、吸烟史、慢性病史等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准（批准文号：VH635），两组患者均签署同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者均予戒烟禁酒，调整低盐低脂饮食；根据患者个体情况予以降血糖、血压、血脂等危险因素控制；根据患者个体情况予以适当剂量硝酸酯类、β 受体阻滞剂、强心剂、利尿剂等药物对症治疗。观察组采取沙库巴曲缬沙坦（瑞士诺华制药有限公司，国药准字：H20170344）与曲美他嗪[施维雅(天津)制药有限公司，国药准字：H20055465]联合治疗。沙库巴曲缬沙坦作为替代ACEI/ARB 实施治疗，初始剂量为50 mg/次，2 次/d，后根据患者耐受程度每2～4 周倍增1 次，直至200 mg/次，2 次/d维持。曲美他嗪口服20 mg/次，3 次/d。既往应用ACEI 类药物治疗的患者需停用36 h 后开始服用沙库巴曲缬沙坦，既往应用ARB 类药物患者停用后直接改为沙库巴曲缬沙坦治疗。连续治疗12 周。对照组采取曲美他嗪治疗，用药方法同观察组。同时根据患者个体情况予以适宜ACEI/ARB 类药物，并根据血压、心率耐受情况自初始小剂量逐渐增加至最大耐受剂量维持治疗。

1.2.2 疗效评估 根据患者左心室功能心功能改善情况，评估两组患者治疗12 周后总有效率。显效：患者心功能复查结果显示左心室功能明显改善，心功能分级提升2 级；有效：左心室功能有所改善，心功能分级提升1 级；无效：左心室功能提升不足1 级。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.2.3 超声心动图检查 采用美国Philips 彩色多普勒超声诊断仪，分别于两组患者治疗前、治疗12周后以Simpson 法进行超声心动图检查。均取左侧卧位，连接同步心电图，将超声探头置于心尖区，先行常规二维超声心动图检查，调整探头方向、患者体位和仪器参数，启动全容积模式，对平面图进行调整，显示心外膜和心内膜的轮廓，在心电信号触发下，连续采集4 个心动周期的15°×60°的窄角立体图像并储存。使用自带软件对三维图像进行分析处理，启动分段分析功能，系统自动计算左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、每搏量（stroke volume，SV）、左心室收缩末期容量（left ventricular end-systolic volume，LVESV）、左心室舒张末期容量（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）。计算公式为：SV=LVEDV-LVESV；LVEF=SV/LVEDV。

1.2.4 心电图检查 采用美国DMS 公司24 h 动态心电图检查仪，分别于两组患者治疗前、治疗12 周后行心电图检查，比较心率变异性（heart rate variablity，HRV）指标。测定参数包括24 h 正常窦性心搏间期的标准差（stand-ard deviation of normal number of intervals，SDNN）、24 h 内连续5 min 节段平均RR间期的标准差（standard deviation of the averages of normal number of intervals，SDANN）、相邻正常窦性心搏间期之差的平方根值（root mean square values of the standard deviation between adjacent normal number of intervals，rMSSD）、相邻心搏RR 间期＞50 ms 的百分率（percent of NN50 in the total number of N-N intervals，PNN50）。

1.2.5 肱动脉内皮依赖性舒张功能（flow mediated dilatation，FMD）和颈动脉内中膜厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）检测 采用美国Philips彩色多普勒超声诊断仪，分别于两组患者治疗前、治疗12 周检测FMD 和CIMT。要求晨起空腹未服药状态下，检查前须停服血管活性药物24 h 以上。患者掌心向上，左上肢外展约15°，分别测定3 个心动周期取平均值作为基础肱动脉内径，并于袖带充气加压、放气后90 s 重复测量反应性充血后肱动脉内径。肱动脉FMD=（反应性充血后肱动脉内径-基础肱动脉内径）/基础肱动脉内径×100%。CIMT 为颈动脉壁内膜、中膜厚度之和，选择左右两侧颈动脉近、中及远端3 个长1 cm 动脉管腔，取双侧平均值作为CIMT 最终测量值。

1.2.6 心脏损伤指标检测 采用深圳迈瑞BS220型全自动生化分析仪，以电化学发光免疫法，检测两组患者治疗前、治疗12 周心脏损伤指标。采集清晨空腹外周静脉血约4 mL，分离血浆后测定N 末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT- pro-BNP）水平，以酶联免疫吸附法测定心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、心型脂肪酸结合蛋白（heart-shaped fatty acid binding protein，HFABP）水平。

1.2.7 随访 分别于治疗后6 个月随访两组患者，统计主要不良心血管事件（major adverse cardiac event，MACE）发生情况，包括恶性心律失常、心衰再入院、心源性休克、急性心肌梗死、心源性死亡，计算并比较总发生率。

2 结果

2.1 两组患者治疗疗效比较 观察组显效18 例，有效29 例，无效5 例。对照组显效13 例，有效26例，无效13 例。观察组总有效率90.38%（47/52），高于对照组的75.00%（39/52），差异有统计学意义（χ2=4.300，P＜0.05）。

2.2 两组患者治疗前后左心室重构指标比较 两组患者治疗前LVEF、SV、LVESV、LVEDV 比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗12 周后，两组患者上述指标均较治疗前改善，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。观察组治疗12 周后，LVEF、SV高于对照组，LVESV、LVEDV 低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。见表2。

表2 两组患者治疗前后左心室重构指标比较

2.3 两组患者治疗前后HRV 指标比较 两组患者治疗前SDANN、rMSSD、SDNN、PNN50 比较，差异均无统计学意义（均P＞0.01）。治疗12 周后，两组患者上述指标均较治疗前改善，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。观察组治疗12 周后SDANN、rMSSD、SDNN、PNN50%均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01），见表3。

表3 两组患者治疗前后HRV 指标比较

2.4 两组患者治疗前后肱动脉FMD、CIMT 比较治疗前两组患者肱动脉FMD、CIMT 比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗12 周后，两组患者上述指标均较治疗前改善，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。观察组治疗12 周后肱动脉FMD、CIMT均优于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01），见表4。

表4 两组患者治疗治疗前后肱动脉FMD、CIMT 比较

2.5 两组患者治疗前后心脏损伤指标比较 两组患者患者治疗前血浆H-FABP、NT-proBNP、cTnI 比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗12 周后，两组患者上述指标均较治疗前改善，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。观察组治疗12 周后血浆H-FABP、NT-proBNP、cTnI 均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01），见表5。

表5 两组患者治疗前后心脏损伤指标比较

2.6 两组患者MACE 发生率比较 随访6 个月，无一例病例失访。观察组MACE 发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表6。

表6 两组MACE 发生率比较[例（%）]

3 讨论

缺血性心肌病患者心肌细胞组织可因缺血缺氧发生营养障碍、萎缩等，引起心脏扩大、心律失常等[9]，且患者多伴有心绞痛、心肌梗死病史，导致心脏进行性扩张，进而发展为难治性、顽固性心衰[10]，亟需实施科学有效治疗，控制病情进展。

相关病理学研究指出，心肌细胞长期处于缺血状态可导致机体氧化应激反应加重，导致神经内分泌系统长期慢性激活，进而引起血管重构，加重心肌细胞缺血缺氧，形成恶性循环，导致心室重构、心脏功能异常[11-12]。本研究将阻断神经内分泌系统异常激活、逆转心室重构作为重点，在基础治疗的同时采用沙库巴曲缬沙坦、曲美他嗪联合方案对缺血性心肌病患者实施治疗。其中曲美他嗪属抗心肌缺血药物，可保护心肌细胞在缺血缺氧条件下进行能量代谢，有效抑制高耗氧量游离脂肪酸氧化作用，增加能量代谢转化，阻止细胞内ATP 在有限氧供给条件下降低，维持细胞内环境稳定，其对缺血性心肌病的改善作用尚可，但仍未达到理想水平[13-14]。沙库巴曲缬沙坦是以超分子技术将ARB、脑啡肽酶抑制剂两部分结合而成的钠盐复合物，其可替代ACEI/ARB 类药物治疗可发挥双靶点多系统调节优势，通过降低脑啡肽酶活性上调血浆内皮素、活性NO 表达[15]，此外，沙库巴曲、缬沙坦两种组分还可发挥协同作用，拮抗血管紧张素Ⅱ与血管紧张素受体AT1 结合，舒张血管，抑制平滑肌细胞增殖，对心血管发挥良好保护作用，调节血管顺应性，延缓缺血心肌纤维化进程[16]。本研究结果显示，在基础治疗的同时采用沙库巴曲缬沙坦、曲美他嗪联合方案治疗缺血性心肌病临床疗效显著，可有效提升患者LVEF 及SV，抑制心室扩大，同时降低患者治疗后MACE 风险。由此可见，沙库巴曲缬沙坦的应用可使缺血性心肌病患者左心室重构得到有效逆转，进而提高临床疗效，改善患者预后。

除左心室重构外，缺血性心肌病患者还伴有一定程度心肌细胞电生理异常，主要表现为HRV 降低，与神经内分泌系统过度激活，自主神经功能紊乱有关，是预测患者心功能恶化、MACE 风险的重要危险因素[17]。此外，血管内皮功能、粥样硬化程度亦是评估心血管风险的重要指标，其中肱动脉FMD 可有效反映冠脉内皮功能状态，具有无创、可重复、准确性高等特点，且与动脉粥样硬化程度呈负相关[18]；而CIMT 可直观反映冠脉粥样硬化程度，其水平升高可明显增加MACE 风险[19]。神经内分泌系统异常激活还可使心肌细胞持续性损伤，刺激H-FABP、NT-proBNP、cTnI 等多种因子合成与分泌，引起机体氧化应激反应，进而导致心室重构，加重患者病情[20-21]。本研究结果中，治疗12 周后，观察组肱动脉FMD、CIMT 水平均优于对照组。冠脉粥样硬化是缺血性心肌病主要病理生理学基础，且与内皮细胞功能紊乱密切相关，血管紧张素Ⅱ、利钠肽代谢失衡可在其中发挥重要作用[22]。而沙库巴曲缬沙坦可有效抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，减少利钠肽降解，进而使冠脉粥样硬化、内皮细胞功能均得到有效改善，达到逆转血管壁结构、功能作用。另外本研究还发现，观察组治疗方案还可显著提升缺血性心肌病患者HRV 各参数水平，同时下调血浆H-FABP、NT-proBNP、cTnI 表达。由此分析，沙库巴曲缬沙坦可作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统及利钠肽系统，通过降低神经内分泌系统活性、调节自主神经功能、抑制心肌细胞损伤等对缺血性心肌病患者发挥多途径、多环节、多靶点治疗作用，进而提升整体治疗效果，改善患者预后。

综上可知，在基础治疗的同时联用沙库巴曲缬沙坦、曲美他嗪的治疗方案可通过抑制左心室重构、缓解冠脉粥样硬化、改善血管内皮功能、调节心肌细胞电生理状态、减轻心脏损伤等多途径对缺血性心肌病患者发挥良好治疗作用，进而提升临床疗效，降低患者MACE 风险，整体治疗效果理想，对患者生命健康维护具有积极作用，值得临床参考应用。