《2021 年心房颤动患者非维生素K拮抗剂口服抗凝药物应用实践指南》解读

李海涛 吴明

吴明，海南省人民医院心血管内科主任医师，研究员。享受国务院特殊津贴，海南省有突出贡献的优秀专家，留日访问学者。现任中华医学会心电生理和起搏专业委员会常委，中国医师协会心血管内科分会常委，中国医学装备学会心律学分会副会长，中华医学会心血管病专业委员会委员，海南省医学会心血管病专业委员会主任委员，海南省医师协会心血管内科分会会长，《中华心血管病学杂志》《中华心电生理和起搏杂志》《海南医学》等杂志编委。从事临床工作30 多年，在介入心脏病学、心律失常、高血压、冠心病、风湿性心脏病、心肌炎、心功能不全和心血管危重症的诊治方面具有丰富的临床经验。领导建立海南省首个心脏电生理研究室，先后主持和参与20 多项填补省内空白、达到国内先进水平的新技术和新项目。主持和参与多项国家级课题基金、省自然基金和卫生厅课题基金项目。先后获海南省科技进步一等奖3 项、二等奖2 项、三等奖2 项等。

欧洲心律协会（European Heart Rhythm Association，EHRA）颁布的《2021 心房颤动（下称房颤）患者非维生素K 拮抗剂口服抗凝药物（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）应用实践指南》（下称《2021 年指南》）一经发布，就引发业界广泛关注。《2021 年指南》将NOAC 作为预防房颤患者脑卒中的首选抗凝药物[1]，对使用过程中需要关注的诸多实际问题进行了详细描述及推荐，本文对主要观点及重要部分作一解读，以期为广大医务人员临床应用NOAC 提供参考。

1 明确用药适应证范畴

目前，NOAC 主要应用于非瓣膜性房颤患者的脑卒中预防。《2021 年指南》明确了非瓣膜性房颤的范畴。即指无机械瓣置换或中度至重度的二尖瓣狭窄（多为风湿性）的房颤。NOAC 研发初始就使用的“非瓣膜性”术语极易在临床应用过程中误导医务人员盲目扩大禁忌证，目前并无任何临床研究表明NOAC 对风湿性二尖瓣狭窄患者的疗效不佳，也无相应的基础研究数据来论证NOAC 和维生素K 拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）之间存在疗效差异。

2 错误用药的处置方案

2.1 漏服 若患者出现漏服NOAC，对于采用2 次/d（即每12 h 服药1 次）的给药方案，可在预定服药时间后6 h 服用全剂量药物。对于采用1 次/d 给药方案的患者，可在预定服药时间后12 h 再次服用。如超过12 h 可直接服用预定剂量。

2.2 重复服药 若患者出现超量重复服用NOAC，且采用2 次/d 给药方案，超量服药后24 h 可重新开始常规的2 次/d 给药方案；对于采用1 次/d 给药方案，无需进行剂量调整或停药，可正常次日给药。

2.3 不确定是否服药 若患者不确定是否服药，对于采用2 次/d 给药方案，可等到下一次服药的时间正常服药；对于采用1 次/d 的给药方案，若患者血栓栓塞风险较高（CHA2DS2-VASc 评分≥3 分），可考虑6～8 h 后服药1 次，然后继续按预定的方案进行服药，若患者血栓栓塞风险较低（CHA2DS2-VASc 评分≤2 分），可等到下一次服药的时间正常服药。

3 抗凝治疗前的准备工作及随访

开始使用NOAC 前，需了解患者基础肝肾功能及凝血功能，使用HAS-BLED 评分估计出血风险，但不应据此排除有卒中风险的房颤患者。临床应评估患者联合用药史。针对服用NOAC 患者进行的结构化随访至关重要，特别是合并高出血风险者，应根据这类患者自身情况的变化改变随访频次，并采用制式化的随访卡片等工具以优化药物的安全性和疗效。

4 药代动力学及药物相互作用

NOAC 与P 糖蛋白抑制剂（如维拉帕米、决奈达隆、胺碘酮、雷诺嗪和奎尼丁等）联用会导致血浆水平升高。NOAC 与其他抗凝剂、血小板抑制剂（如阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛和非甾体类抗炎药）联用会增加出血风险。因此，NOAC 与双重抗血小板药物联用时，需采取积极措施预防出血事件发生。

5 合并慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）或肝功能不全患者的注意事项

合并CKD 或肝功能不全的患者其房颤发病率和病死率均显著增加，尤其是由于血栓栓塞和严重出血事件的风险远高于其他人群。目前，利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班（不包括达比加群）在欧洲被批准减量用于重度CKD 患者（肌酐清除率介于15～29 mL/min）。观察性数据表明，与VKA 比较，以上3种药物在严重CKD 患者中的疗效和安全性均较好，但仍需大规模随机对照实验（randomized controlled trial，RCT）证据支持。

合并肝功能不全患者需进行Child-Pugh 肝功能分级标准，＜7 分者并无用药禁忌，7～9 分者除利伐沙班外可谨慎用药，＞9 分者不推荐使用NOAC。

6 NOAC 血浆水平测定

目前的检测设备可在30 min 内测量NOAC 血浆水平。虽然即时检测已经设计开发并逐步进入临床实践，但尚未广泛使用。NOAC 血浆水平检测需要考虑紧急医疗情况下的检测能力的可及性。《2021年指南》建议主要使用血浆浓度来衡量NOAC 治疗患者的抗凝强度，但需要注意给药时间与采血时间均会影响测量值。此外，《2021 年指南》并不推荐常规监测血浆水平和据此进行剂量调整。

7 出血事件的管理

虽然临床试验的结果表明，与华法林比较，NOAC 引起的颅内出血和危及生命的出血更少，但一旦发生就急需全面再评估患者情况，评估内容包括出血的位置、范围、患者年龄、合并症、最后1 次NOAC 摄入的确切时间、给药方案、肝肾功能、联合用药及影响止血的其他因素（例如同时使用抗血小板药物及若使用促血栓剂时患者的血栓栓塞风险）。仅凝血功能恢复并不代表临床结果改善，临床仍需评估止血效果，必要时及时行侵入性干预以控制出血。值得注意的是，使用了促凝血药物或NOAC单抗药物半衰期过后，仍有一定的出血复发概率。出血后需重新评估再次开始抗凝治疗的风险和益处。在大多数继发性出血或可逆性原出血事件后，一旦出血原因消除，即可恢复抗凝治疗。对于无明确继发性或可逆/可治疗原因的严重和危及生命的出血，再次开始抗凝治疗的风险可能超过获益。若需紧急手术干预出血，应立即停用所有NOAC。术前须完善全套凝血检测以评估患者的凝血状态。术前或术中是否使用促止血剂则取决于患者的临床表现。

8 接受择期侵入性操作、手术或射频导管消融（下称消融）时的处理原则

许多侵入性较小的手术出血风险相对较低，且可在最低限度或不间断的NOAC 治疗下进行。然而，临床需全面评估患者特征（包括年龄、卒中风险、出血并发症史、联合用药、肾功能等）以及手术、介入或操作的具体实施方案来确定何时停止和重新开始服用NOAC。研究证实术前桥接与停用NOAC 期间的大出血风险增加相关，且并未减少血栓栓塞事件。因此《2021 年指南》不建议使用低分子肝素或普通肝素进行术前桥接。在立即完全止血的手术后，通常可以在干预结束后6～8 h 恢复NOAC。手术后前48～72 h 内恢复全剂量抗凝可能会增加出血风险，可考虑在术后6～8 h 使用预防性剂量的低分子肝素进行术后血栓预防，并延迟重新启动NOAC 的时机。

消融可能会增加腹股沟穿刺区大出血风险以及继发于房间隔穿刺和心房导管操作/消融的严重出血风险，基于此《2021 年指南》推荐不间断抗凝治疗下进行左心房消融，可降低血栓栓塞与出血事件，对于预定方案为1 次/d 的NOAC，服用时间可调整至手术日前夜间，对于预定方案为2 次/d 的NOAC，消融手术当日可停服晨间药物。

如需进行心脏外科手术，《2021 年指南》依然推荐不间断抗凝而非肝素桥接治疗下进行手术。术后初期可使用低分子肝素抗凝，然后在术后12～48 h过渡到普通肝素治疗，确认充分止血、临时起搏导线移除、无需其它有创操作（如胸腔引流）且未计划再次开胸手术后可考虑重启NOAC 治疗。临床研究结果表明，对于实施冠状动脉（下称冠脉）搭桥手术的房颤患者，单一抗血小板药物与NOAC 的双联疗法优于双抗与NOAC 的三联疗法，搭桥术后1 年，NOAC 可作为单一疗法继续使用。

9 合并冠心病患者的管理

在接受冠脉介入或合并急性冠脉综合征的房颤患者中，双联疗法的出血风险优于双抗与NOAC的三联疗法，且不会增加冠脉血栓形成风险，因此《2021 年指南》推荐建议此类患者支架植入术后进行1 周至1 个月不等的短期三联疗法，随后过渡到联合单一抗血小板药物的双联疗法至少1 年，高危患者可适度延长双联疗法持续时间。

慢性冠脉综合征合并新发房颤患者是否接受抗凝治疗取决于患者CHA2DS2-VASc 评分。对于多数此类患者，可改为NOAC 单药治疗。

10 电转复患者的处理

无论CHA2DS2-VASc 评分如何，对于接受电转复或药物转复且房颤持续时间＞48 h（或未知）的患者，均需要在转复前建立至少3 周的有效抗凝治疗，转复前需经食管超声心动图检查确认排除左心房血栓。无论转复成功与否，患者是否长期服用NOAC 取决于患者的CHA2DS2-VASc 评分。如果经食管超声心动图检查发现存在左心房血栓，目前的临床研究证据表明，使用NOAC 来消退左心房血栓不劣于华法林，特别是在VKA 耐受性不佳或无法获得充分国际标准化比值（international normalized ratio，INR）控制的患者中。若随访期间血栓持续存在，在确认对NOAC 方案的依从性良好的前提下，可考虑改用不同类型的NOAC（如将凝血酶抑制剂直接转换为FXa 抑制剂，反之亦然）。

11 合并急性脑卒中发作的患者的处理

尽管多数房颤患者对NOAC 药物治疗的依从性良好，但有部分可能发生急性卒中事件。即便如此，观察性研究表明，足量服用NOAC 的患者的脑卒中严重程度和远期临床预后明显优于非抗凝治疗的缺血性脑卒中患者，但并无RCT 证据支持某一种NOAC 在治疗上优于其他NOAC。由于脑卒中增加了继发性出血性转化的风险，因此重启抗凝的时间必须考虑到复发缺血性脑卒中与脑实质出血的风险。

由于NOAC 可快速起效的药理特性以及较低出血风险，在重启抗凝治疗之前一般不推荐用普通或低分子量肝素桥接治疗。若急性缺血性脑卒中患者明确需延迟重启抗凝治疗，则应在开始前给予阿司匹林。若在脑卒中发作前长期服用抗凝药物，则应根据所服用的NOAC 半衰期和患者肾功能情况考虑是否延迟服用阿司匹林。

12 特殊人群的应用

12.1 年老与衰弱人群 NOAC 的出现一定程度上提高了老年患者的临床使用率，但仍然有高达30%的高龄高脑卒中风险患者未充分得到应用。值得注意的是，与VKA 比较，接受NOAC 治疗的老年亚组的脑卒中发生率亦有降低，获益与其他年龄组相仿。而且在该亚组中如使用NOAC 代替VKA，可降低绝对风险，甚至与年轻患者比较，需要接受缺血性脑卒中治疗的人数更少。

不可否认，高跌倒风险、易合并抑郁和痴呆、身体机能不佳、虚弱是老年患者服药风险高于其他年龄组的固有因素，因此给药前进行全面的老年健康情况评估，在严重虚弱或预期寿命可能有限、基础肾功能不佳的情况下，给予抗凝治疗可能没有临床获益。

跌倒是老年患者常见的继发性伤害因素，但跌倒本身并不是使用NOAC 的禁忌证，应采取预防措施，评估可改变的出血风险因素并向患者提供转诊到专门的跌倒评估和干预医疗单元，以降低进一步跌倒的风险。

轻度认知障碍和痴呆在老年患者中很常见。虽然有证据表明使用抗凝治疗可能与痴呆风险降低有关，但与痴呆的患者比较，脑出血患者的认知和功能下降、丧失独立性和住院的风险更大，因此对此类患者应充分评估痴呆对其服用NOAC 依从性的影响，以免造成超量服用引起出血事件，

12.2 低体重与高体重人群 体重影响药物分布和血浆浓度水平，有研究表明，肥胖患者需要更大的VKA 药物剂量和更长的INR 达标时间，但另有研究发现，与VKA 比较，NOAC 的疗效和安全性指标在所有体重（低、正常、超重、肥胖）人群中全面占优。低体重可能会增加出血风险，需要注意的是由于肌肉量减少，体重过轻患者的肾功能可能被高估。因此，对体重较轻患者进行抗凝治疗时需要留意是否减量。

12.3 癫痫患者 癫痫患者常服用的抗癫痫药物（例如乙琥胺卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮或奥卡西平、拉莫三嗪、噻加宾）与NOAC 存在潜在的药物-药物相互作用。抗癫痫药物可通过诱导肝酶降低VKA 以及部分NOAC 的血药浓度，如有必要需进行抗凝药物血浆水平测量并指导给药。

12.4 亚洲人群 种族及其基因背景等因素已被证明是VKA 使用不足、INR 控制不佳以及部分脑卒中和死亡率增加的原因之一，研究数据表明，亚洲人群脑卒中发生的年龄段偏低，而由于较高的低体重率和肾病发病率，其对NOAC 的代谢和清除亦有影响，但亚组分析数据提示NOAC 组亚洲人群的大出血（尤其是颅内）发生率不劣于VKA，表明亚洲人群与非亚洲人群比较可能具有更大的安全优势。

13 结语

房颤抗凝的策略不断发展进步至今天，在历经了传统的抗凝药如华法林存在个体差异较大、需要频繁监测、起效时间长等不足后，NOAC 得以面世，以VKA/NOAC 为核心的用药基本理念已经形成，但临床仍需要不断完善RCT 等循证医学证据，逐步积累NOAC 的临床应用经验同时对新的药物（如FXIa抑制剂）的使用，进一步探索更个体化治疗的策略、更广泛惠及患者。