调肝法辨治辅助生殖反复种植失败经验采撷❋

孙之迪，刘雁峰

(北京中医药大学东直门医院，北京 100010)

反复种植失败(recurrent implantation failure, RIF)是辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)中亟待解决的困境之一，目前为大多数学者所接受的RIF定义是Coughlan提出的“40岁以下女性至少经历3个新鲜/冻融周期，移植至少4个优质胚胎而仍未达到临床妊娠”[1]。目前ART单个胚泡移植成功率约40%，而RIF的发病率约在10%[2]。RIF主要由配子(胚胎)、子宫、输卵管积水、免疫、易栓状态等[1]因素引起，病因复杂，治疗时间跨度较长，难度较大。

RIF属于中医学妇科“不孕”“滑胎”范畴。RIF患者先天禀赋不足，后天反复发生不良孕产，数伤于肾，因而“重肾”“补肾”已成为中医妇科医家治疗RIF的共识[3，4]。刘雁峰教授在RIF的中医药辅助治疗上守正创新，见解独到，从肝与五脏关系、肝与经络关系、古代与现代肝之病机等多角度出发，提出从肝论治RIF。笔者通过跟师学习和总结整理，现将其临证经验阐释如下。

1 调肝法治疗RIF的理论基础

1.1 肝木郁遏，肾心脾脏受累

《读医随笔·平肝者疏肝也非伐肝也》言：“凡脏腑十二经之气化，皆必借肝胆之气化以鼓舞之，始能调畅而不病。[5]”肝既能生养五脏又能戕害五脏，正所谓“风木者，五脏之贼，百病之长，凡病之起，无不因于木气之郁”，其在女子胎孕的生理病理上与肾、心、脾紧密相连，现分而述之。

肝与肾乙癸同源，在物质基础上二者精血互用互化；“肾闭藏，肝疏泄”，在生理功能上二者相反相成，肾精、天癸施泄有赖肝气；而在病理机制上，母病及子，“肝郁则肾亦郁矣”，即《傅青主女科·种子》(以下简称《种子》篇)中所述“肝气不开，则精不能泄，肾精既泄，则肝气亦不能舒……方用养精种玉汤”[6]。肝与心对胞宫之血一藏一行，肝藏之血依靠心气运行至“属心而络于胞中”之胞脉，由冲任、胞脉之通路下聚胞宫以调节胎孕功能；情志方面，心藏神，肝藏魂，临床常见RIF患者出现焦虑抑郁、急躁易怒、悲伤欲哭等多种情绪失调症状，病理机制上究其根本即肝血不藏、郁而化热则心无所主，神魂失藏，胞宫失调。如《明医杂著·医论》言：“肝气通则心气和，肝气滞则心气乏，此心病先求于肝，清其源也。[7]”肝与脾气血相倚，脾胃生化气血以充肝血，气血又依赖肝木疏泄遍布周身。如《诸病源候论·妇人杂病诸候》言：“月事不来，病本于胃……血气不成故也。[8]”肝经循行通带脉，若肝木病则脾气虚，腰脐之气不利，带脉拘急，此傅山所言：“带脉之急所以不能生子”，需“用芍药之酸以平肝木，则肝不克脾”者；RIF患者又常见合并多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)、胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)、身体质量指数(body mass index, BMI)过高，病理机制也大多责之肝郁克土，脾虚痰湿不化，致卵巢多囊样变及包膜增厚、卵泡难排[9]，或痰湿留滞肠腹脂膜而致肥胖。

1.2 肝虚血少，冲任督带亦涩

肝为十二经脉之养，“肝足厥阴之脉……入毛中，过阴器，抵小腹……与督脉会于巅”。女子胞在小腹中，而冲任督一源三歧，均起于胞中，故肝经在循行上与冲任督带都存在连署关系。肝为血海，其气血需要通过冲任督带的通路下达胞宫，如《血证论·吐血》所言：“肝主血海，血液运行全身依赖冲任带三脉约束，冲任带三脉又为肝之所属，补血之要在于补肝。[10]”若肝血不足，或冲任不畅，带脉阻塞，如RIF患者常合并卵巢功能减退相关疾病，其症状常表现为月经过少甚至点滴即净，即“女子月事虽准而少，里乏储蓄，无以交会冲脉，此从不孕育之由也”。

1.3 情志不遂，肝木不舒，化火劫阴

五志七情与肝密切相关。《杂病源流犀烛·肝病源流》言：“一阳发生之气，起于厥阴，而一身上下，其气无所不乘”[11]，说明肝气遍达周身，最喜调和舒畅，而最恶抑郁，六郁也以气郁为先。《傅青主女科》对肝的辨治重点也常以“肝气之郁”“肝气为之闭塞”“肝气之逆”“肝气不能舒”“肝木不舒”“肝气之不通”着眼。RIF患者情志不舒则肝气亦闭，周身气血随之郁滞，胞宫、胞脉、胞络不畅，难以成孕。现代生活节奏快，长期、反复的不良孕产结局以及社会家庭压力使RIF患者更易产生消极情绪，出现各种心理健康状况，导致肝气失调，恰如《种子》中“以肝木不舒……必不能通任脉而达带脉，则带脉之气亦塞矣……方选开郁种玉汤”之“嫉妒不孕”一证[6]28，也与许多现代研究证实不良情绪对RIF的不利影响，以及改善心理健康状态对RIF结局的积极作用[12-13]相符。再者，女性经孕胎产以及在整个移植周期中数次经历宫腹腔镜，大量使用激素类药物促排而提前调动大量未发育卵泡，再到取卵术、移植术等有创操作均会耗伤肝血和肾精，此亦会影响肝气输布造成肝郁化热，乃至化火劫阴，反过来导致五志过极。正如《灵枢·五音五味》所总结：“今妇人之生，有余于气，不足于血，以其数脱血也。[14]”

2 配合月经周期及移植周期序贯治疗

2.1 调肝之法，养重于疏

调肝法总体包括“治肝体”和“养肝用”两方面，而根据RIF本病复杂性、特殊性及个体差异又应常中有变。由于RIF女性常处于“有余于气，不足于血”的状态，故总体养肝需重于疏肝。刘雁峰常以当归、白芍、鸡血藤、阿胶、熟地、黄精、女贞子、枸杞子、旱莲草、鳖甲等补肝血、滋肝阴、柔肝体、潜肝阳，含四物汤合二至丸之意，阴血双补；又因RIF患者常见先天不足、后天耗伤，肾气、肾精严重亏少，故补肝时应同重补肾，“虚补其母”，用药常取肝肾双补，二经同入之补益类药物，如熟地、黄精、女贞子、枸杞子等滋肾填精，使母能生子，精能化血；再者，以葛根、升麻、苏梗、香附、玫瑰花、郁金等梳理肝气，升阳开郁的同时，又不致太过峻猛或温燥，时时固护肝体，以免损伤肝血肝阴，变生他病。

此外，调肝法还包括清肝郁热，如用牡丹皮、赤芍、郁金、知母、鳖甲、地骨皮等清泄肝热与肝火，且能清心含“实则泻其子”之意，又能潜过亢之阳；和肝理脾，如用香附、木香、佛手、大腹皮、山药、神曲、麦芽等，疏肝的同时健脾和胃，未病先防，以防土虚木郁；以及滋水涵木，如用枸杞子、生熟地、山茱萸、黄精等滋肾水以平肝木，临床需根据个体差异谨慎辨证应用。

2.2 配合月经，预培其损

“种子必先调经”，RIF患者往往合并卵巢储备功能下降(diminished ovarian reserve, DOR)、早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency, POI)、卵巢早衰(premature ovarian failure, POF)、PCOS等妇科内分泌疾病，而这些疾病在经量、经期、月经周期等月经的各个方面常见异常。可见，在RIF患者再次进入移植周期前调整数个月经周期，以培育卵泡、荣养内膜十分必要。调经时需以肝为枢纽，肝肾并举，病证互参，具体阐释如下。

2.2.1 疏肝补肾，养血活血 在行经期，许多RIF患者出现经量显著减少，经期缩短，甚至点滴即净，或月事不能按期而至，部分RIF患者合并DOR、POI或POF，多是肝郁肾虚之故：肝气不舒则冲任气机阻滞，血随气滞；肾精亏损则天癸枯竭，血海不充。用药以葛根、升麻相配，合郁金、合欢花(皮)相配，以疏肝木升发之气，并清肝心之郁热；当归、白芍、川芎、红藤、鸡血藤、丹参、泽兰、益母草等于经期养肝血柔肝体，并适当活血、祛瘀生新；部分RIF患者合并PCOS或可见异常子宫出血(abnormal uterine bleeding, AUB)，月经淋漓不尽，刘雁峰常以二至丸为基础方，补肝益肾，滋阴止血，标本兼顾，“急则治其标”，再合一众炒炭类药物如侧柏炭、地榆炭、荆芥炭等以塞流，出血量大或出血日久，尤其致贫血者则取“三参”，即党参、人参、太子参补气以生血、补气以载血，又不至过燥以助瘀热，塞流的同时澄源、复旧，“缓则治其本”。

2.2.2 养肝填精，精血互化 经后期胞宫血海空虚，生理上属“阴长”之时，对应现代医学中的卵泡期，是卵泡发育至最终成熟的“冲刺阶段”；且在雌激素的作用下，此时期也是子宫内膜的增殖期，故对于屡次取卵数量、质量不尽如人意，甚至出现空卵泡者，或RIF合并薄型子宫内膜者，若想后期取卵时获得足够数量的优质卵子，以及子宫内膜生长至一定厚度及良好形态以达到移植条件，就要紧抓经后期这一关键时期。

《景岳全书·妇人规·子嗣类》云：“妇人所重在血，血能构精，胎孕乃成。[15]”肝与血关系密切，血又能化精，故在此期应养肝柔肝，并避免误用或过用辛燥或温燥类药物，以免劫阴伤血。肝血除濡养周身外，还能补充肾精以化形，并能充养心血以安神，针对RIF合并心理应激，症状表现出焦虑抑郁的患者收效甚佳。药物常用熟地、山茱萸、当归、白芍、黄精、女贞子、枸杞子等，取养精种玉汤之意，大补肝肾之精血阴津。正如《种子》篇所言：“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物。[6]25”除养肝外，“血之根，肾中之真阴也”，此期补肾阴、填肾精、充天癸，精血互化，亦可给内膜、卵泡培育以物质基础，促进优势卵泡及内膜发育，为氤氲期排卵以及胚胎着床做准备。

2.2.3 疏肝温肾，藏泄相合 氤氲期乃重阴化阳之时，需要肾气、肾阳激发以助卵子顺利排出已是多数医家的共识。而刘雁峰认为在此期除补肾助阳外，还尤需注重肝木之调达舒畅。肝肾一疏泄一闭藏，藏泄相合，在经后期填补之精血为肾所封藏，作为物质基础发育至优势卵泡，现氤氲期则需肝气发挥疏泄之用以触发排卵。肝气郁闭，排卵受阻则经水亦塞，正如《傅青主女科·调经》所言：“肝气为之闭塞，而经水之道路亦随之而俱闭”[6]17；以及前述《种子》篇“以肝木不舒……必不能通任脉而达带脉，则带脉之气亦塞矣”[6]28，均强调肝气调达舒畅对月经及生育的重要性。尤其对于存在排卵障碍的RIF女性，如合并PCOS、POI、未破裂卵泡黄素化综合征(luteinized unruptured follicle syndrome, LUFS)、高泌乳素血症(hyperprolactinemia)、低促性腺激素性无排卵等，当基础体温或排卵监测显示优势卵泡出现时，更应及时疏肝理气，开郁散结，鼓舞肾阳，并指导同房。此期药物多用柴胡、黄芩、葛根、升麻、苏梗、香附、郁金、合欢皮等疏肝开郁，紫石英、川断、巴戟天等补肾助阳。

2.3 配合移植，分段论治

2.3.1 “降调”期间，重视肝阴 在控制性超促排卵(controlled ovulation hyper-stimulation, COH)阶段中，多达5%～20%的患者会出现早发促黄体生成素峰(luteinizing hormone, LH)[16]，导致卵子回收率低，受精率、妊娠率下降、周期取消等。“垂体降调节”方案作为解决这一问题的关键环节，其作用机制主要是通过持续的外源性促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analogues, GnRHa)，抑制内源性促性腺激素(gonadotropin, Gn)的释放，从而抑制早发LH峰。

刘雁峰认为，大多数RIF患者在垂体降调节阶段证属中医“肝阴虚”“肾阴虚”范畴。此时宜以滋养肝肾之阴为主，而不应太过疏泄肝气或补充肾阳，原因有三：首先从症状来说，在应用GnRHa(如达菲林、达必佳、抑那通等)的过程中，患者多有烘热汗出、烦躁易怒、阴道干涩、性交困难等表现，症似“绝经前后诸证”，符合女性“肝肾阴虚”的症状表现。其次从病机来说，脏腑之“阴”具有宁静、滋养、抑制的作用，此时治疗以“补阴”为主符合垂体降调节“药物去势”机制，使卵巢在去垂体状态下处于相对“静止”。再次“阳化气，阴成形”，卵泡的生长依靠“肝血”“肝阴”以及“天癸”“肾精”和“肾阴”滋养和化生，此时“育阴”有助于下一步卵泡募集、发育，从而培育更好更多的优质卵泡。如果此时一味应用疏肝或补肾阳药物，则可能会增加患者自身促卵泡生成素(follicle-stimulating hormone, FSH)及LH的分泌[17，18]，过早生成内源性LH峰，对降调节过程产生干扰，适得其反。故在此阶段多采用以“滋养肝肾之阴为主，助阳固摄为辅”的治疗原则，辅以养阴生津、清退虚火之法，主要药物包括熟地、黄精、生龙骨、生牡蛎、玉竹、生地、麦冬、牡丹皮等。熟地补血滋阴、益精填髓，黄精补气养阴、健脾润肺益肾，二者合用益养肝肾阴精津血；生龙骨、生牡蛎咸寒质重，具有收涩之用，《雷公炮制药性解》言：“肾主骨，宜龙骨独入之”[19]，二者合用补肾又兼固摄，符合肾“封藏”之特性，又能对症敛汗；玉竹、生地、麦冬、牡丹皮养阴生津，又能清退肝心之虚热，对症治疗GnRHa药物引起的早更样副作用。

2.3.2 “扳机”之日，疏肝理气 在应用Gn促进卵泡募集、生长发育以及成熟后，需“扳机”来触发卵母细胞顺利排出。刘雁峰认为“扳机日”与中医自然月经周期中的“氤氲期”相类似。如前所述，氤氲期除需肾之阳气鼓动外，还需肝之疏泄推动“重阴”之物质顺利运行，尤其肝经与冲任相通，冲任畅通也凭肝气开泄。故治应疏肝理气，温肾助阳，兼以活血以期疏通冲任血气，一补一泄，施泄有当。这一阶段常用药物包括巴戟天、淫羊藿、桑寄生、川断、菟丝子、紫石英、葛根、升麻、柴胡、苏木、红藤、鸡血藤等。巴戟天、淫羊藿温补肾阳又能补肝，且二者味辛能行，有走散之用，以助排卵；桑寄生、川断、菟丝子、紫石英平补肝肾，其中菟丝子平补之中又偏于补阳，续断补而不滞又行血脉，补养肝肾同时又能与活血药相辅相成，疏通冲任血海；葛根、升麻、柴胡共疏肝解郁，升肝春发之气；苏木、红藤、鸡血藤补肝血活血，调畅血海以助排卵。

2.3.3 胚胎移植，重肝肾脾 目前受精卵的胚胎植入率仅在10%～30%[4]，如何提高胚胎植入后的成功率和临床妊娠率成为研究的热点问题。

刘雁峰认为在胚胎宫内移植后，应立即进入保胎阶段，尤其对于RIF或先前有不良孕产，如复发性流产史的患者。保胎应重视肝、肾、脾三脏在安胎中的核心地位，补益肝肾，健脾安胎，随症加减，方药以寿胎丸为基础，常用桑寄生、川断、菟丝子、阿胶、山萸肉、覆盆子、党参、生黄芪等。桑寄生、川断、菟丝子补肝肾安胎，阿胶养血安胎；山萸肉、覆盆子收敛固精，兼益肾养肝；党参、生黄芪补后天之气以充先天之精，又能生津养血。此外，如早孕反应严重，呕恶不止，多是“肝主升，肝气横逆，胎亦上冲”之故，需重用白芍平肝逆、降冲气；白术、砂仁、山药、苏梗、柴胡、香附健脾理气，疏肝和胃，防止肝郁克脾；如移植冻胚则加强温肾阳之力温化冰寒之种子；如阴道出血则选杜仲炭、苎麻根、藕节炭、黄芩等安胎止血。

3 典型病案

患者，女，44岁，2018年11月15日初诊：主诉体外受精-胚胎移植(in vitro fertilisation-embryo transfer, IVF-ET)失败3次，未避孕5年未孕。患者2017年至2018年于外院共取卵3次；2018年5月、6月分别移植优胚1枚但均未着床；2018年10月末次移植优胚2枚，后生化妊娠，外院诊断为“反复种植失败”。末次月经2018年11月8日(生化妊娠)。患者14岁月经初潮，平素月经规律，4～5/28～30 d，经量少色黯，经前乳房胀痛，经期及经后腰酸痛。妇科检查外阴已婚未产式，宫颈光，子宫后位、常大，无压痛，双附件未见明显异常。辅助检查(外院)B超、宫腔镜未见明显异常。刻下症见郁郁不乐，时而嗳气，入睡困难，眠浅多梦，畏寒，口干喜热饮，纳食及二便正常，舌淡黯，苔薄白，脉沉弦细。西医诊断反复种植失败，中医诊断暗产、滑胎，辨证属肝气郁滞、肾阳虚损，治以疏肝温肾之法，给予自拟调肝补肾助孕方加减：熟地20 g，黄精20 g，桑寄生15 g，川断15 g，菟丝子15 g，香附12 g，白芍20 g，郁金15 g，合欢皮15 g，葛根15 g，升麻10 g，益智仁15 g，覆盆子15 g，炙甘草9 g，14剂水煎服，每日1剂，早晚温服。

2019年1月3日二诊：患者诉拟于2019年2月再次行胚胎移植。末次月经2018年12月28日。刻下症见眠差及畏寒较前明显缓解，诉近期工作压力大，急躁易怒，口干，双目干涩，咽干痛，舌红少苔，脉弦细略数。辨周期为移植前期，辨证属肝郁化热、阴津受损，治以疏肝清热滋阴之法，给予前方去桑寄生、川断、益智仁、菟丝子，加女贞子15 g，枸杞子15 g，炙鳖甲20 g，当归15 g，鸡血藤15 g，丹皮15 g，另将白芍、炙甘草分别易为赤芍、生甘草，煎服法同前，并嘱胚胎移植后停服此方，随诊保胎。

2019年3月7日三诊：诉前症好转，已于2019年2月23日移植优胚2枚。2019年3月5日查孕三项：雌二醇(estradiol, E2)229.2 pg/ml，孕酮(progesterone, P)16.14 ng/ml，人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, Hcg)171.8 IU/L。刻下症见情绪紧张，小腹时有刺痛，无阴道出血，无腰酸痛，纳差，干呕，恶闻油腻，大便不成形，小便调，舌淡黯，苔薄白，脉弦滑。诊断胎动不安，治以疏肝补肾安胎，给予自拟培元补肾安胎方加减：桑寄生15 g，川断15 g，菟丝子15 g，阿胶15 g，炒杜仲15 g，党参15 g，生黄芪15 g，白芍20 g，覆盆子15 g，白术15 g，黄芩15 g，山药15 g，姜竹茹10 g，苏梗12 g，炙甘草9 g，煎服法同前。

服后患者诉前症好转，后复诊查B超示宫内妊娠囊 2.1×1.3 cm，内可见胎芽长0.4 cm，可见胎心搏动。后持续保胎至12周转入产科。随访患者于2019年11月顺产1女，体健。

按：患者为高龄女性，于第三次IVF移植失败后前来就诊，治疗难度较大。来诊时情绪症状突出，信心不足、情绪低落表现较为明显；患者高龄，加之数取卵、数陨胎，肾气肾精损耗严重。初诊症见情绪抑郁、嗳气频频、经前乳房胀痛，为肝郁不舒、疏泄不及之故；肝体失荣，心肝血虚则见不易入睡，睡而易醒；肾阳虚损，津不上承则畏寒、口干而喜热饮。郁者当疏之养之，养重于疏；阳虚当温之补之，不宜过燥，故用香附、郁金、合欢皮解郁疏肝，又能清心；重用白芍20 g补养肝血，柔润肝体；葛根、升麻升举清阳，其性向上向外，同肝木升发之性，葛根又能生津止渴，对症治疗口干；熟地、黄精、桑寄生、川断、菟丝子温肾填精，药性平和，以免燥烈伤阴或助肝热；益智仁、覆盆子温肾涩精以收功。再诊时患者眠差、畏寒症状好转，然因工作原因情绪急躁，口咽眼干涩，舌红少苔，脉弦细略数，俱为肝郁化热阴伤之象，故去前方温肾之品，加女贞子、枸杞子滋补肝肾阴精，又寓滋水涵木之意；鳖甲补阴清热，又潜过亢之肝阳；当归、鸡血藤养肝血柔肝体，以养代清；丹皮，赤芍、生甘草清肝之实热，又不致苦寒。在移植冻胚后以寿胎丸为基础立即启动保胎，因其妊娠恶阻严重，故重用白芍降肝冲气，又能养肝血而养胎；白术、黄芩、山药、姜竹茹、苏梗止呕安胎，健脾和胃又实大便，其中苏梗能疏肝，缓解其焦虑紧张情绪。除遣方用药外，治疗时对心理疏导的重视也贯穿始终，患者终获临床妊娠并顺利产子。

RIF的中医药治疗多从肾论治，然“女子以肝为先天”，肝为女子胎孕重要一环。故临床治疗RIF时可以将“调肝”作为切入点，以“肝”为生殖枢纽，调和五脏，即“肝和则生气，发育万物，诸脏生化”；并关注RIF患者症、证动态变化过程，结合辨月经及移植周期，方获良效。