基于不同数理统计方法的肺痿用药规律探析❋

张宛秋，张 瑞，许玉龙，李 轲，王 省

(1.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040；2.河南中医药大学，郑州 450046；3.南阳市中医院，河南 南阳 473003)

肺痿为肺叶痿弱不用的慢性肺脏虚损性疾病[1]，临床以咳唾涎沫、短气为主症。间质性肺疾病(ILD)是以渐进劳力性呼吸困难[2，3]、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为主症的疾病。特发性肺纤维化(IPF)的主要临床表现为咳嗽、咳痰、呼吸困难，属于ILD的一种[4]。由于ILD和IPF的临床表现与中医肺痿症状相似，因而现代医学的ILD和IPF多被认为属于中医学肺痿范畴[5]。目前现代医学对ILD和IPF的病因及病理机制认识尚不明确，临床治疗多以糖皮质激素、免疫抑制剂和抗纤维化药物为主[6-9]，以达到改善症状、延长生存期的目的，但长期服用糖皮质激素会引起肥胖、血糖升高、高血压、水肿、消化性溃疡、骨质疏松等不良反应[10]。中医对此病的认识更为确切，服用中药治疗该病不良反应少，可有效改善患者症状延长生存期[11]。因此本文通过不同的数理统计分析方法，对现代名老中医诊治肺痿的用药规律进行分析处理，以期促进名老中医诊治肺痿的学术精髓传承，为临床提供新参考、新思路，同时也希望通过研究结果筛选出更适合中医文献研究的统计分析方法。

1 资料与方法

1.1 文献资料来源

基于项目组早前完成的《现代名老中医肺病数据库》(1919～2010年)及《中医肺病数据库》(1989～2012年)建立《现代名老中医诊治肺痿文献研究数据库》，数据库包含853种著作及16981篇期刊文献[12]。

1.2 诊断标准

中医诊断参照《中医内科学》肺痿的诊断标准，肺痿是以咳唾涎沫、短气为主症的疾病[1]。西医诊断间质性肺疾病(ILD)符合以渐进劳力性呼吸困难，限制性通气障碍，弥散功能降低和低氧血症为主症；结合肺部高分辨率CT特征、肺功能检测结果进行诊断[3]。特发性肺纤维化(IPF)符合主要临床表现为咳嗽、咳痰、呼吸困难；HRCT表现为UIP型；联合HRCT和外科肺活检病理表现诊断UIP[4]。

1.3 文献纳入标准

第一批至第四批国家中医药管理局全国名老中医药专家诊治肺痿的相关文献；1911～1990年期间从事临床一线工作30年以上、著有肺系疾病相关著作或论文、具有一定学术影响力的名老中医诊治肺痿的相关文献；收录病例严格按照诊断标准纳入，且仅用中医中药进行治疗。

1.4 文献排除标准

科普类文章；重复发表的文献仅取一篇；文献病案中合并有其他恶性病变或严重疾病者，如心脑血管疾病、恶性肿瘤等；除中医中药外用其他方法进行治疗者；疾病诊断及疗效评价不规范者。

1.5 文件遴选与数据库建立

在项目组前期建立的《现代名老中医肺病数据库》和《期刊中医肺病数据库》中采用计算机检索，检索词为“肺痿”“间质性肺疾病”“特发性肺纤维化”。针对计算机检索内容，采用SPSS22.0统计软件建立《肺痿药物数据库》，数据库包括病名、症状(包含舌象、脉象)、证候、病性、病因、病位、方剂、药物等。

1.6 数据规范与质量控制

参照《中医药学名词》[13]《中医大辞典》及统编教材等[14]规范相关术语，如将“瓜蒌”“瓜蒌根”规范为“栝楼”“栝楼根”，不能参照标准规范的请课题组专家讨论处理；数据由两名研究人员独立进行双录入，并进行一致性检验。

1.7 分析方法

1.7.1 常规分析法 采用SPSS22.0统计软件进行频数分析、聚类分析、因子分析。

1.7.2 隐结构分析法 用孔明灯lantern5.0软件进行隐结构分析。

2 结果

2.1 常规分析方法

2.1.1 频数分析 表1示，经过数据清洗后共提取药物176个，频次为412次，其中出现频次最高的20个药物及其出现的频次与所占百分比。

表1 《肺痿药物数据库》中出现频次最高的20个药物

2.1.2 因子分析 表2示，根据肺痿药物的频数分析结果，对出现频次最高的前20味药物进行因子分析。采用KMO和Bartlett统计检验，其中KMO值为0.641，Bartlett检验P值为0.000，表明该数据库适合进行因子分析。表3示，该数据库因子分析载荷系数，结果显示在此数据库中提取出7个因子，提取每个因子中值最大的前3味中药。

表2 《肺痿药物数据库》载荷系数图

表3 《肺痿药物数据库》主因子及其组成

根据《中药学》将7个主成分进行归纳分析[15]，F1为降逆下气药组，F2为滋阴清热药组，F3为健脾化痰药组，F4为健脾祛湿药组，F5为补气化瘀药组，F6为清热化痰药组，F7为滋阴生津药组。

2.1.3 聚类分析 将肺痿药物因子分析结果得到的7个因子群采用组间连接法进行系统聚类分析，参考《中药学》将方案范围设置为2～4类[15]，得到树状图(见图1)。

图1 《肺痿药物数据库》聚类分析树状图

依据该树状图确定其聚类结果为：C1：紫菀、苦杏仁、麦冬、天冬、川贝母、南沙参、桑白皮、生地黄；C2：桔梗、栝楼、薏苡仁；C3：当归、丹参；C4：半夏、党参、甘草、白术、茯苓、黄芪、五味子。

依据《中药学》对结果进行归纳分析[15]，C1为滋阴清热、下逆降气药组，C2为祛痰药组，C3为活血化瘀药组，C4为补脾祛湿药组。

2.1.4 隐结构分析法 《现代名老中医诊治肺痿药物研究数据库》共遴选412则病案，提取药物共150个，隐结构分析法对该150个显变量用LTM-EAST(爬山法)构建模型，共得到42个隐变量(Y0-Y41)，每个隐变量下2个隐类，共计84个隐类，评价标准为BIC模型评分，模型分数为-10634.92(见图2)。

图2示，线条的粗细代表变量间的关联程度，线条越粗提示其关联程度越强，线条细则提示其关联程度弱。根据图2与Y1关系较密切的隐类有Y0、Y2、Y5、Y6、Y31，与Y20关系较为密切的隐类有Y6、Y21、Y30，肺痿常见的二联药物有Y18麻黄-麻黄根、Y30南沙参-北沙参等，常见的三联药物有Y19浮小麦-龙骨-牡蛎等。将Y0-Y41参考《中药学》进行综合聚类[15]，结果显示将肺痿药物分为补益肺脾药组、疏风清热药组、行气活血药组、化痰止咳平喘药组、温阳补阳药组、滋阴清热生津药组6个药组。

图2 《现代名老中医诊治肺痿药物研究数据库》隐结构模型图

2.1.5 补益肺脾药组示例 以Z1为例，图3即为Z1药组的隐结构模型，用孔明灯软件对其进行混连分析(见表4、5)。表4中黄芪与Z1药组的互信息值最大,达到0.36，茯苓次之，达到0.30，依次递减至山药的0.05时，累积信息覆盖度已达到96%。表5中S0、S1、S2代表Z1药组中的三类人群，s0为药物不出现的概率，s1为药物出现的概率，Z1=S0的先验概率为0.60，Z1=S1的先验概率为0.22，Z1=S2的先验概率为0.18。在人群S2中，药物出现的概率s1几乎都大于人群S0、S1中出现的概率，因此可以判断隐变量Z1将患者群体分成S2、S1、S0三类，其中S2类即代表大概率使用Z1药组的肺痿病人。《中药学》显示，Z1中为补益肺脾的药物[15]，因此将Z1归纳为补益肺脾药组，在肺痿治疗中可用于补脾益肺。图4示，Z1药物常见的二联药物组合为茯苓-山药、大枣-粳米，常见的三联药物组合为党参-甘草-陈皮、莲子-芡实-白扁豆。

图3 Z1药组隐结构模型图

表4 肺痿药物隐结构模型综合聚类 Z1 的互信息及信息覆盖度

表5 肺痿药物隐结构模型综合聚类 Z1 的隐类概率

表6示，用类似的方法得出其他药组的综合聚类结果如下。

Z1补益肺脾药组：黄芪、茯苓、白术、山药、薏苡仁、党参、陈皮、甘草、莲子、大枣、粳米、白扁豆、人参、芡实、太子参；Z2疏风清热药组：连翘、黄连、金银花、石膏、黄芩、芦根、白花蛇舌草、栀子、竹叶、重楼、柴胡、山豆根、野菊花、鱼腥草、山慈菇、牛蒡子、桑叶、天花粉、知母、青黛、蒲公英、升麻、射干、蝉蜕；Z3行气活血药组：丹参、川芎、红花、当归、桃仁、水蛭、三七、鸡血藤、郁金、莪术、三棱、茜草、延胡索、川楝子、没药、木香、牛膝；Z4化痰止咳平喘药组：苦杏仁、紫菀、川贝母、桑白皮、浙贝母、款冬花、枇杷叶、栝楼皮、栝楼、前胡、海蛤壳、百部、紫苏子、桔梗、马兜铃、葶苈子、白前、旋覆花、竹茹、栝楼仁、皂角刺、海浮石、半夏、白果、白芥子；Z5温阳补阳药组：干姜、生姜、附子、桂枝、麻黄、肉桂、杜仲、淫羊藿、菟丝子、炮姜、冬虫夏草、吴茱萸；Z6滋阴清热生津药组：麦冬、南沙参、生地黄、石斛、天冬、百合、玉竹、阿胶、女贞子、熟地黄、北沙参、玄参、龟甲、枸杞子、鳖甲、黄精(见表6)。

表6 肺痿药物隐结构模型综合聚类Z1-Z6诠释比较

3 讨论

3.1 频数分析

根据《中药学》将频数分析中出现频次最高的前20个药物进行归纳分析[15]得到药组：(1)补益肺脾药组：甘草、黄芪、白术、茯苓、党参；(2)滋阴清热生津：麦冬、南沙参、天冬、生地黄；(3)降气化痰止咳药组：苦杏仁、半夏、紫菀、栝楼、桔梗、五味子、薏苡仁；(4)活血化瘀药组：当归、丹参；(5)清热化痰药组：川贝母、桑白皮。可以看出名老中医在临床诊治肺痿过程中，除用补益肺脾、化痰止咳、滋阴生津、清热化痰药物之外，会加入活血化瘀之品，结果显示出肺痿的病位主要在肺，与脾、胃亦有关，病理产物为痰和瘀血，治疗时应辨证论治，标本兼治。参考《备急千金药方》《金匮要略》《方剂学》中常用的治疗肺痿的方剂及其药物组成[16-18]：(1)甘草干姜汤：甘草、干姜；(2)麦门冬汤：麦冬、半夏、人参、甘草、粳米、大枣；(3)炙甘草汤：炙甘草、桂枝、人参、生地黄、阿胶、火麻仁、麦冬、生姜、大枣、白酒；(4)生姜甘草汤：生姜、人参、炙甘草、大枣；(5)清燥救肺汤：桑叶、石膏、甘草、火麻仁、阿胶、枇杷叶、人参、麦冬、苦杏仁，以及《中医内科学》中论述肺痿之病位在肺[1]，但与脾、胃、肾密切相关，频数分析结果与之有所吻合，说明在一定程度上符合临床用药规律，具有一定的准确性。但频数分析仅能统计药物出现频次，不能对数据进行综合聚类，无法挖掘出数据中隐含的规律，只能人为地进行归纳分析，缺乏客观性。

3.2 因子分析

依据《中药学》将因子分析结果7个主成分分别归纳为降逆下气药组、滋阴清热药组、健脾化痰药组、健脾祛湿药组、补气化瘀药组、清热化痰药组、滋阴生津药组[15]。其结果提示，肺痿的病理性质为虚证、实证及虚实夹杂证，虚证主要包括气虚和阴虚，体现了名老中医虚实异治之法，也体现出肺痿病位主要在肺，与脾、胃亦有关，病理产物为痰、湿、瘀血，以上结论均与肺痿临床实际较为符合。但因子分析结果出现了两对重复药组，分别是滋阴清热药组与滋阴生津药组、健脾化痰药组与健脾祛湿药组。参考《备急千金药方》《金匮要略》《方剂学》中常用的治疗肺痿的方剂及其功效[16-18]：(1)甘草干姜汤：温肺化饮；(2)麦门冬汤：清养肺胃，降逆下气；(3)炙甘草汤：益气滋阴；(4)生姜甘草汤：补中益气，温阳化饮；(5)清燥救肺汤：清养润肺，养阴益气，以及《中医内科学》肺痿病位主要在肺，又与脾、胃、肾密切的相关论述[1]。因子分析结果与上述中医肺痿内容虽有一定的吻合，但不够准确，易于重复。出现重复结果是因为因子分析难以处理药物兼加情况，只能将药物分到一个类中。

3.3 聚类分析

根据《中药学》将聚类分析结果归纳分析得到4组药物[9]，C1为滋阴清热-下逆降气药组，C2为祛痰药组，C3为活血化瘀药组，C4为补脾祛湿药组。结果显示，肺痿的病理性质为实证和虚实夹杂证，病位主要在肺、脾，病理产物为痰湿和瘀血。参考《备急千金药方》《金匮要略》《方剂学》[16-18]中常用治疗肺痿的方剂及其功效以及前言中相关文献，认为该结果具有一定的准确性，与肺痿临床实际也有一定程度的吻合。但与频数分析和因子分析的结果相比，聚类分析的结果不准确、不全面。原因是聚类分析法无法处理过大的样本量，其分析是在频数分析得到的前20个症状基础上进行的，选取的数据量较少，结果产生了一定的偏差，且在进行综合聚类的过程中人为参与过多，其分析结果不客观。

3.4 隐结构分析法

隐结构分析法分析数据库后最终得到6个药组，分别为补益肺脾药组、疏风清热药组、行气活血药组、化痰止咳平喘药组、温阳补阳药组、滋阴清热生津药组。对各个药组贡献较大的药物分别为：补脾益肺药组—黄芪、茯苓、白术；疏风清热药组—连翘、黄连、金银花；行气活血药组—丹参、川芎；化痰止咳平喘药组—苦杏仁、紫菀、川贝母；温阳补阳药组—干姜、生姜、附子；滋阴清热生津药组—麦冬、南沙参、生地黄、石斛，结果体现出肺痿病性为虚证、实证及虚实夹杂证，其病位主要在肺，但与脾、胃、肾密切相关，其病理产物为痰、水饮、瘀血。参考《备急千金药方》《金匮要略》《方剂学》中常用治疗肺痿的方剂及其功效[16-18]，以及肺痿病位的相关论述[1]，认为其结果与之吻合度较高。以上结果可以看出，名老中医在治疗肺痿时既用到疏风清热、行气活血、化痰止咳平喘等祛邪之法，亦用到补益肺脾、温阳补阳之扶正之法，更用到滋阴清热生津之扶正祛邪、标本兼治之法，这与《中医内科学》以及前言相关文献中提到的肺痿治法吻合，亦与肺痿的病机相符[1]，故认为隐结构分析法得出的结果具有较高的准确性。而疏风清热药组中药物间的互信息值最低，说明此药组在肺痿治疗中并不常用，可能多作为加减药物使用，这与项目组前期基于隐结构分析法得到的肺痿证候分类规律具有一致性。隐结构分析法属于多维聚类，能够处理兼加情况，故对药组的分类更精确，且在其分析过程中人为参与较少，客观性更高。

4 结论

基于分析结果将上述两种分析方法进行对比，发现常规分析方法主要存在以下几点问题：一是频数分析结果准确性较低，对数据的挖掘层次较浅，不能挖掘出内在隐含的规律；二是因子分析难以处理症状兼加和证候兼加情况，得出的结果不够准确，易于重复且对数据库要求较为严苛；三是聚类分析：无法处理大样本数据且难以处理药物兼加情况，得到的分析结果不准确；分析过程中人为因素参与过多，缺乏客观性。隐结构分析法得出的分析结果与中医理论、中医临床更为吻合，具有以下特点：一是可以深层次挖掘数据发现其中隐含的规律，分析结果准确性高；二是分析过程中人为因素参与较少，客观性强。综上，隐结构分析法在4种分析方法中更具优势，更适合中医用药规律研究。