早期误诊为重症肌无力的肌萎缩侧索硬化1例报告并文献复习

付佩彩， 李志军

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种快速进展的神经退行性疾病，同时影响上、下运动神经元，并导致进行性肌肉萎缩和无力。ALS是一种高度异质性的疾病实体，上下运动神经元受累的程度在ALS中可变，其中进行性肌萎缩(progressive muscular atrophy,PMA)以下运动神经元受累为主要特征[1]。由于缺乏特定的生物学标记物，目前ALS诊断依赖典型的临床表现以及特征性的电生理改变，并需排除其他疾病[2]。Mulder等早在1959年首次报道ALS患者中重复神经电刺激(repetitive nerve stimulation,RNS)低频递减现象，提示在ALS发生发展过程中神经肌肉接头(neuromuscular junction,NMJ)受累的可能[3]。目前尚无早期NMJ受累，以RNS低频递减为主要电生理异常表现，误诊为重症肌无力(myasthenia gravis,MG)的ALS患者详细病例报道。现将我院1例早期误诊为MG的PMA的病例进行报道并复习相关文献，以提高对ALS早期识别。

1 临床资料

患者，女，24岁，因“四肢乏力半年”于2019年8月12日入院。患者于入院前半年开始出现四肢乏力，主要表现为双上肢上抬、双下肢蹲起费力，易疲劳，无吞咽困难，无麻木及二便障碍。外院检查RNS示低频波幅递减，提示“神经-肌肉病变”；新斯的明试验弱阳性；MG相关抗体检测阴性；肺部CT示胸腺退化不全；头部核磁平扫+弥散成像未见异常。临床诊断考虑为MG，给于溴吡斯的明治疗后患者症状有所改善。入院前1 w，患者感冒后肢体无力症状加重，就诊于我科并入院。既往无特殊病史，无相关疾病家族史。体格检查：颅神经查体未见异常，舌肌无萎缩，屈颈转颈耸肩正常，双上肢肌力近端4-级，远端4级，双下肌力4-级，肢体疲劳试验(+)，肌张力正常，肢体未见明显肌萎缩，四肢腱反射减低，双侧感觉对称。实验室检查显示血常规、血生化、肌酶、血沉、病毒感染全套；风湿、类风湿、免疫、血管炎、补体全套；骨髓瘤全套(血)；肿瘤全套；甲状腺功能及免疫均为正常。重症肌无力相关抗体全套(包括AchR-Ab、MUSK-Ab、Titin-Ab、LRP4-Ab、VGCC-Ab)及副肿瘤抗体均阴性。血抗Ku抗体阳性。行新斯的明试验患者症状稍有改善(下蹲起立动作由3个可改善为7个)。RNS示正中、副神经低频、高频刺激运动复合肌肉动作电位(compound muscle action potential,CMAP)波幅均递减10%以上(见图1A、B)。神经传导(nerve conductive velocity,NCV)示双侧尺神经CMAP波幅减低(见图1C)，神经传导及针极肌电图正常。肺部CT，全腹部CT平扫未见异常。四肢肌肉磁共振平扫未见异常。结合患者肢体无力症状及RNS典型低频递减的现象，以及新斯的明试验症状轻微改善，肌炎抗体抗Ku抗体阳性等特点，诊断考虑为MG可能，肌病不能排除。进一步行肌肉活检未见特异性改变。给与丙球、激素治疗，患者自感肢体无力较前好转出院。出院后予以溴吡斯的明、美卓乐维持治疗。2019年10月患者发现双手小肌肉萎缩而再次就诊。查体：咳嗽力稍弱，双上肢肌力3+级，双侧大鱼际肌、骨间肌轻度萎缩，双下肌力4-级，四肢反射减低，肌张力、感觉、共计失调均正常；震颤(-)。肺功能检查提示中重度限制性肺通气功能障碍。复查MG相关抗体阴性。复查RNS仍提示正中、副神经低频、高频刺激波幅均递减10%以上。NCV示双侧正中、尺神经CMAP波幅减低(见图1C),未见传导阻滞；双侧正中神经F波出现率减低，针极肌电图示双侧第一骨间肌、右侧拇短展肌可见自发电位，运动单位电位(MUAP)平均时限正常。此次入院后患者临床症状进行性加重，并出现呼吸肌受累、电生理出现运动轴索、神经根、神经肌肉接头损害，不能排除免疫介导周围神经病可能。腰穿脑脊液未见异常，寡克隆带阴性。臂丛及腰骶丛神经磁共振未见异常。查血和脑脊液神经节苷酯抗体以及郎飞结抗体，示血抗NF155抗体1∶10。虽然免疫介导周围神经病/郎飞结病诊断依据不足，但不能排除神经系统免疫疾病可能，给与二重滤过+他克莫司治疗后出院。2019年12月患者再次因无力进行性加重就诊。查体：咳嗽力弱，左上肢肌力3-级，右上肢3级，双下肢肌力3+级，双手骨间肌、大鱼际肌萎缩，右手明显；四肢反射减低，肌张力、感觉、共计失调，病理征均正常。复测MG全套抗体阴性，抗NF155抗体阴性。全身骨显像未见肿瘤改变。再次行肌电图检查，RNS仍提示正中、尺神经低频递减；正中，尺神经CMAP波幅显著减低(见图1C)；针极肌电图可见上下肢、胸段脊旁肌自发电位，斜方肌、胸锁乳突肌、舌肌自发电位均阴性，MUAP时限未见明显增宽，提示广泛神经源性损害。最终诊断ALS(PMA)，给与力如太，依达拉奉治疗。2020年4月患者再次复查，NCV示正中，尺神经CMAP波幅进一步减低(见图1C)，针极肌电图示上下肢、胸段脊旁肌、斜方肌广泛自发电位。患者诉呼吸困难及全身乏力，仍在进一步随访中。

图1 A：低频重复频率电刺激显示右侧正中神经CAMAP波幅递减；B：高频重复频率电刺激显示右侧正中神经CAMAP波幅递减；C：双侧正中神经、尺神经CMAP波幅改变

2 讨 论

2.1 ALS中出现RNS异常的现象以及机制 RNS作为检测神经肌肉接头功能的手段广泛应用于突触前和突触后疾病诊断中。经典的突触后病变如MG表现为低频CMAP波幅递减、高频不变或递减等特点。Mulder等首次报道ALS患者中观察到RNS的CMAP波幅递减反应。国内近年研究发现，ALS患者中RNS低频递减阳性率为41.3%～49.1%，提示RNS低频递减现象在ALS中普遍存在，但首发电生理表现仅为RNS低频递减现象少见[4，5]。RNS低频递减现象在ALS的比例少于MG患者，不同于MG患者RNS典型的“U”形改变，ALS患者中RNS波幅递减后多无回升，表现为“L”型曲线[4,5]。回顾性分析本例患者病程中RNS形态，并未观察到典型的“U”形改变，也是提示患者不符合MG诊断的一个征象。ALS患者中RNS低频递减现象在疾病累及较重，明显萎缩的肌肉中更多见，与轴索损害严重程度相关[6]；轴索损害导致运动终板区神经肌肉接头传递功能的障碍所致[7]。ALS的核心病理是运动皮质和脊髓的运动神经元变性死亡，“顺行死亡(dying-forward)”学说认为谷氨酸兴奋毒性介导的运动神经元变性自皮质开始顺行性进展[8]，轴索的变性和再支配可使轴突运输障碍，导致胆碱乙酰转移酶缺乏；其次新生轴突NMJ安全系数降低，从而引起神经肌肉传递阻滞。

2.2 RNS在ALS早期诊断中的价值 在排除其他疾病的基础上，ALS诊断主要依赖于典型的临床表现以及针极肌电图中广泛的急性失神经损害(异常的自发活动、纤颤电位/正尖波)以及慢性神经再生(CMAP波幅时限增宽、波幅增高、单纯募集相等)的表现。本例患者早期误诊为MG，基于患者发病年龄早，临床主要症状为下运动神经元损害，早期电生理征象仅表现为RNS低频递减现象，同时缺乏针极肌电图神经源性损害的依据。随着病情进展，临床症状逐渐出现ALS多节段受累的症状体征，针极肌电图出现广泛累及的运动神经元损害而最终确诊。在整个病程中，患者先后4次RNS检测均提示低频刺激时CMAP波幅递减的情况。有研究统计，当症状只影响下运动神经元时，PMA诊断错误率19%[9]。此外，MUSK抗体阳性MG常因临床酷似球部起病的ALS而误诊[10]。因此，如何在早期出现RNS低频递减现象，而缺乏其它典型针极肌电图征象时甄别出早期ALS，是非常具有挑战性的一项工作。研究发现，斜方肌和三角肌比其他肌肉更容易观察到RNS低频递减现象，这表明ALS患者RNS的近端肌肉比远端肌肉更敏感，斜方肌的RNS低频递减现象也是ALS与颈椎病相鉴别的特异性指标[6,11]。而且，正中神经RNS低频CMAP递减幅度与CMAP波幅呈负相关，可以作为区分ALS和其他疾病的一个潜在的生物学标志物[12,13]。在本例患者随着疾病的进展，正中、尺神经CMAP幅度随疾病进展而降低，确诊时右手电生理分裂手指数(CMAPAPB/CMAPADM)为0.568。此外，RNS低频波幅递减被认为是疾病进展和活跃期的指标。正中神经远端运动潜伏期MMDL可作为ALS患者的一项有用的预后指标，多变量分析显示，诊断延迟时间越短，MMDL越长，疾病进展率越高，预后越差[14]。

2.3 ALS中早期出现RNS异常提示不同的病理机制 “逆行死亡(dying-back)”假说认为ALS是一种远端轴索病变，早期出现NMJ功能障碍[8]；即疾病起自远端的神经末梢或神经肌肉接头，并逆行进展至胞体。研究显示SOD1G93A小鼠在临床症状出现之前，肌肉中就存在远端轴突和NMJ的改变；对一名意外死亡的散发性ALS患者的尸检显示，运动皮质正常，皮质脊髓束未见变性，肌肉的失神经和再神经变化[15,16]。这些结果共同揭示了远端运动神经末梢以及NMJ在ALS疾病发生和进展过程中起到的重要作用。鉴于ALS发病机制的复杂性，我们有理由认为，顺行死亡和逆行死亡过程可以相互独立地发生，无论进展方式如何，NMJ的解体导致骨骼肌失神经，是ALS临床症状发生和发病机制中的一个关键环节[17]。

3 结 论

对于早期肌无力症状明显伴有显著的RNS低频递减现象，常规治疗效果不佳的患者，要考虑ALS可能。某些ALS患者RNS低频递减现象早于其它所有电生理指标异常，以及副神经RNS出现低频递减而不伴相应肌肉的临床和EMG受累时，均提示这部分ALS患者存在发病起源于运动神经末梢或NMJ而逆行向神经元胞体发展的可能。