Wernicke脑病的罕见临床表现(附1例报告)

高 煜， 王向波， 高 雪， 朱世强

Wernicke脑病(Wernicke encephalopathy，WE)是硫胺素(thiamine)，即维生素B1缺乏引起的急性代谢性脑病。WE以精神意识障碍、眼肌麻痹和共济失调“三联征”为典型临床表现，但临床上“三联征”均出现的患者仅占16%，多数患者只表现其中一种或两种，19%的患者不具备其中的任何症状[1]，而以罕见不典型症状为主要表现，尤其在非酒精性WE的病程早期阶段[2]。这表明对WE的罕见临床表现认识不足，仅根据经典症状判断，很容易造成误诊、漏诊，而诊断和治疗延误会导致不可逆的神经功能障碍，甚至死亡。现报道我院收治的1例腹部手术后出现的WE，患者除了典型“三联征”外，还出现视力下降、视网膜出血、听力下降、癫痫发作。并结合文献对WE罕见临床表现进行总结分析，以期为临床医师认识和诊断WE提供帮助。

1 临床资料

1.1 病例报告 患者，女，25岁，主因“视力下降15 d，行走不稳13 d，肢体抽搐、听力下降12 d”，于2020年8月27日入院。患者于2020年7月初出现腹痛，进食后频繁呕吐，外院普外科就诊，诊断为“急性胰腺炎，胆总管结石，胆囊结石伴胆囊炎”，8月9日行“腹腔镜胆囊切除+胆总管切开胆道镜取石+T管引流术”。7月初至手术后未正常经口进食，仅给予静脉营养支持。8月12日患者出现双眼视力下降，对面看不清他人面容，仅能分辨物体轮廓。8月14日出现站立时身体摇晃，走路不稳，易摔倒，伴视幻觉，自诉看见小鸟从眼前飞过，病床上有蛇。行头部MRI：双侧丘脑内侧、中脑导水管周围灰质对称性异常信号，T1WI低信号，T2WI、Flair高信号(见图1A～D)。8月15日突发意识丧失，呼之不应，双眼向上凝视，四肢僵直、抽搐，持续2 min后抽搐停止，约4 h后意识恢复，出现表情淡漠、反应迟钝，近期记忆力减退，双眼视力进一步下降，眼前30 cm数指不能，并出现双耳听力下降，对面听不清他人讲话，在有环境噪音时尤其明显，无耳鸣。给予维生素B1、甲钴胺治疗，患者听力下降迅速缓解至正常，未再发作抽搐，其余症状无改善。8月27日以“代谢性脑病”收入我科治疗。患者既往体健，无饮酒嗜好。体格检查：神志清楚，语言正常，近期记忆力减退，定向力、计算力正常，MMSE评分26分，左眼视力0.04，右眼视力0.1，左眼眼球运动正常，右眼外展受限，复视，双眼垂直眼震(+)，双侧瞳孔直径3 mm，对光反射存在，鼻唇沟对称，粗测听力正常，Webert实验居中，气导>骨导，悬雍垂居中，软腭上台有力，伸舌居中，颈软，四肢肌张力正常，肌力Ⅴ级，腱反射正常，双侧Babinski征(-)，深浅感觉正常，指鼻试验稳准，跟膝胫试验不稳，闭目难立征(+)，走直线不能。行腰椎穿刺术，脑脊液初压、常规、生化正常范围。头部MRI增强：双侧丘脑内侧、中脑导水管周围灰质病灶未见强化。脑电图：广泛慢波。眼底照相：双眼视乳头边界清，色淡红，血管走行无迂曲，视网膜可见散在类圆形片状出血，右眼视网膜水肿，下方视网膜可见大范围渗血灶，黄斑中心凹反光未见(见图2)。视觉诱发电位：双侧P100分化不良，右侧潜伏期延长。听觉诱发电位：未见异常。诊断为WE。给予补充维生素B1 200 mg/次，3 次/d，恢复经口进食。治疗3 w后，复视、眼震消失，双眼视力恢复至0.4，近期记忆力恢复正常，MMSE评分30分，行走不稳较前部分改善，走路仍需搀扶，治疗1 m复查头部MRI异常信号明显消退(见图1 E～H)，好转出院。出院后3 m门诊随访，患者可独立行走，步态正常。

图1 患者头部MRI示双侧丘脑内侧、中脑导水管周围灰质T2WI、Flair高信号(A～D)；补充维生素B1治疗1 m后复查头部MRI示病灶消失(E～H)

图2 患者眼底照相示双眼视乳头边界清，色淡红，血管走行无迂曲，视网膜可见散在类圆形片状出血(A、B)，右眼视网膜水肿，下方视网膜可见大范围渗血灶(A)，黄斑中心凹反光未见

1.2 文献检索结果 以“WE”和“临床表现”为关键词检索中国知网、万方数据库、PubMed数据库，收集WE病例报告和病例队列研究的相关文献。文献报道的WE罕见临床表现包括：(1)罕见神经系统表现：视力下降、视乳头水肿、视网膜出血、瞳孔不等大、光反射迟钝、光-近反射分离、听力下降、癫痫发作、迟缓性四肢或双下肢瘫痪、构音障碍、吞咽困难、舞蹈症、扑动性震颤、感觉异常；(2)非神经系统特异性表现：低体温、高热、低血压、心动过速、心动过缓、胃肠道反应、顽固性低钠血症。在缺乏大样本前瞻性研究的情况下，无法确定上述临床表现的确切发生频率，只有少数的队列研究中记录了部分罕见症状的发生率(见表1)。

表1 WE的罕见临床表现

2 讨 论

WE的病因是慢性酒精中毒，妊娠导致持续性呕吐，消化道手术后营养不良，肿瘤等恶性消耗性疾病，克罗恩病，重度烧伤等。上述病因导致硫胺素持续摄入过少或吸收障碍是WE发病的根本原因。因消化道疾病及手术治疗而禁食近1 m导致本文病例硫胺素摄入不足。硫胺素是机体代谢不可缺少的水溶性维生素，以焦磷酸硫胺素的形式作为丙酮酸脱氢酶复合体、α-酮戊二酸脱氢酶复合体和转酮醇酶的辅酶，参与细胞的三羧酸循环和磷酸戊糖代谢途径。硫胺素缺乏会导致脑细胞能量代谢障碍、局部乳酸中毒、氧化损伤、谷氨酸受体介导的兴奋性毒性损伤、血脑屏障破坏、以及核糖和部分神经递质合成障碍，从而出现一系列临床表现。复杂的多基因依赖性硫胺素转运系统可能是导致临床异质性的原因[3]。

WE经典临床“三联征”是精神意识障碍、眼肌麻痹和共济失调。精神意识障碍常见表现有定向力障碍、淡漠、注意力不集中、反应迟钝、记忆力减退、幻觉、嗜睡，是丘脑核团、乳头体、脑干网状激活系统受累所致。眼部症状常见水平或垂直眼震、眼外肌麻痹、复视、眼睑下垂、侧向凝视麻痹，原因是病变累及脑干的动眼神经核、展神经核、前庭神经核及中脑上端的眼动中枢。共济失调表现为步态、姿势异常，站立行走困难，肢体共济失调少见，是小脑蚓部和前庭功能障碍导致。本文病例典型“三联征”并存，这在非酒精性WE中相对少见，更为特殊的是该病例病程中出现视力下降、视网膜出血、听力下降、癫痫发作，均是WE罕见的临床表现。

WE相关视力下降是传入性视觉通路受累的结果，可以表现为突发失明，无光感，也可从视物模糊开始，数天内逐步进展加重，双眼受累，不伴球后疼痛。如同本文病例，极少数情况下视力下降是WE的首发症状[4]。对WE出现视力下降的病例进行分析，推测视力下降有两种机制：(1)部分病例视力下降可以用眼底病变解释，此类患者可伴有瞳孔散大，对光反射减弱，眼底检查发现视乳头水肿，视网膜出血，视乳头周围神经纤维层增厚和毛细血管扩张、渗出[4～9]。视网膜出血更多见于视乳头周围区域，并且与颅内乳头体出血有相似的病理特征[9]。本文病例属于这种情况。在Victor等[10]的研究中WE视网膜出血发生率仅2%，视乳头水肿发生率为4%。有学者认为眼底病变是视网膜节细胞和毛细血管线粒体功能损伤，视神经细胞或有髓结构破坏所致。如不及时补充维生素B1最终会出现视乳头萎缩。建议将眼底镜检查作为有硫胺素缺乏高危因素患者的常规检查，以便及早发现眼内变化。(2)另一部分病例双眼全视野视力下降，但瞳孔对光反射灵敏，眼底未见异常，头部MRI提示视交叉后视觉通路病变，故认为视觉传入通路颅内段，如视束、丘脑外侧膝状体、枕叶视觉皮质等部位受累及代谢异常也是视力下降的原因[11,12]。此外，WE相关眼征中瞳孔不等大、光反射迟钝、光-近反射分离[13]是罕见的传出性视觉系统障碍，推测是瞳孔对光反中枢顶盖前区受累的结果，发生率远低于眼外肌麻痹等其他传出系统障碍。

WE伴听力损害仅见于数量有限的个案报道，尚不清楚其发生率。非酒精性WE发生双侧感音性耳聋的机率较酒精性WE高，尤其是年轻女性似乎对听力损害有潜在的易感性[14]，这可能与非酒精性WE硫胺素消耗的相对较快有关，也可能存在与年龄性别相关的机制。WE出现感音性耳聋主要是轻-中度的听阈升高[15,16]，常双侧受累，传入性听觉通路受累是其发生机制。来自内耳的听觉信号经听神经、蜗神经核，传入下丘、丘脑内侧膝状体，投射至听觉皮质。WE患者双侧对称性下丘、丘脑等部位受累，影响了中枢听觉传入通路的信号传导，导致感音性听力下降[15，16～18]，伴有听力损害的患者MRI常见下丘、丘脑内侧等部位受累。Nguyen等[19]报道的病例除听力下降外还伴有回声，可能与下丘介导对侧回声抑制和声音定位有关。此类患者行脑干听觉诱发电位出现Ⅰ～Ⅲ、Ⅰ～Ⅳ波间期延长[15,16]，而Ⅰ～Ⅱ的波间期无明显改变，支持WE相关听力损害是中枢听觉通路受累的结果。脑干听觉诱发电位的波形改变是硫胺素缺乏的敏感信号，对波间期延长的观察有助于WE 的早期诊断和疗效观察。

WE癫痫发作发生率为0～3.1%[20]，在非酒精性WE中癫痫发作更为罕见，但可以是首发症状[21]。合并癫痫发作的患者发病年龄较轻，发作类型以全面强直阵挛发作为主，也可表现为部分性发作，可出现癫痫持续状态[22]。其发病机制可能与硫胺素缺乏导致大脑皮质代谢异常，谷氨酸介导的兴奋性毒性、氧化应激等因素相关[21]。脑电图可表现为广泛慢波及痫样放电，约半数伴癫痫发作的患者除WE典型区域病变外还合并对称或不对称带状或弥漫的皮质病变[22]，额叶最常受累，其次是颞枕叶。

只有极少数病例报告急性多发性周围神经病变与WE相关，尤其是非酒精性WE。表现为四肢或双下肢迟缓性麻痹，远端重，张力减弱，腱反射减弱，感觉异常[23～25]，甚至可出现轻度构音障碍、吞咽困难，模拟吉兰-巴雷综合征[26]。肌电图呈运动-感觉轴索性多发性神经病变[27]。可能的机制是缺乏硫胺素导致丙酮酸脱氢酶活性降低，ATP合成减少，继而导致Na+、K+-ATP酶活性降低，而后者对于维持周围神经去极化和轴突兴奋性至关重要[23]。WE还可出现运动障碍，包括舞蹈症、扑动性震颤[28,29]，可能是底丘脑等部位受累的结果。WE累及下丘脑可出现下丘脑综合征表现，低体温在WE早期出现，发生率仅0.8%[10]，可能是下丘脑后部体温调节中枢功能紊乱所致，低体温的发生提示WE的死亡风险增高。其他下丘脑综合征表现包括低血压、心动过速、心动过缓、厌食、恶心、呕吐、顽固性低钠血症[30～32]，病程晚期可发生高热[30]。

WE缺乏实验室检查手段，血清硫胺素水平和红细胞转酮酶活性降低支持诊断，但缺乏敏感性，且因技术难度大而使用受限，硫胺水平正常也不能作为排除WE的依据。MRI是WE首选影像学检查方法，特异性93%[33]，对于症状不典型者尤其重要。典型病变区域为丘脑内侧、乳头体、下丘脑、中脑顶盖、第三四脑室及中脑导水管周围，这些区域氧化代谢率高且血脑屏障薄弱，对硫胺素缺乏敏感。不典型者小脑齿状核、尾状核、红核、胼胝体、皮质也可受累[34]。受累部位细胞毒性水肿或血管源性水肿，呈双侧对称性T1WI稍低或等信号，T2WI、Flair高信号， DWI高信号， ADC值下降或升高，无占位效应，乳头体、丘脑内侧、导水管周围可明显强化。需要注意的是MRI敏感性仅53%[33]，即使未见异常也不能除外WE。本文病例MRI表现典型，治疗1 m后病灶完全消退，也是支持WE诊断的重要依据。

一旦怀疑WE应立即给予足量维生素B1治疗，诊断性检测不应延迟治疗的开始，在补充碳水化合物之前给药，直到临床症状不再改善为止。及时补充维生素B1后“三联征”中眼肌麻痹多在数小时后改善，精神意识恢复需数天或数周，共济失调有所改善但不完全，可遗留步态不稳、记忆力下降等后遗症状。罕见表现方面，多数患者视力可在数小时到数天内快速恢复[4,5,8]，40%患者听力损害在2 w内消失，50%持续约3 m后消失[16]，癫痫发作很少复发[22]，其他罕见症状也对治疗反应良好，可快速消失，但如果合并多发周围神经病变，肢体瘫痪通常需要很长的恢复期[24,25]。本文病例院前及时补充维生素B1后听力快速恢复，入院时听力检查及听觉诱发电位未见异常，持续补充维生素B1后眼外肌麻痹、精神异常快速好转，视力逐步恢复，癫痫未再发生，共济失调恢复相对较慢。未及时治疗或维生素B1用量不足可导致不可逆的神经功能障碍，甚至死亡，部分病例可发展为科萨科夫综合征。

总之，由于缺乏可靠的常规实验室检查和高敏感性的影像学标志，WE的诊断仍然基于临床，熟悉WE典型及罕见临床表现对诊断至关重要。WE临床症状复杂多变，视力下降、视网膜出血、视乳头水肿、听力下降、癫痫发作、弛缓性瘫痪、舞蹈症、低体温等是罕见的临床表现。有硫胺素缺乏危险因素的患者，出现上述症状时应高度警惕WE的可能性，尽早完善MRI等相关检查，眼底检查及脑干视听诱发电位等可作为可疑WE患者的常规检查，应及时给予足量维生素B1以改善预后。