基于案例分析的新药研发课程教学

卢闻，曾爱国，张杰

西安交通大学医学部药学院 (西安 710061)

创新药物研发体系建设是国家创新体系的重要组成之一，是实现“健康中国”战略的根本需要。近年来，随着我国创新药物研究战略的逐步实施和国内外制药产业的蓬勃发展，医药产业体系对新药研发、生产和监管等相关专业高素质人才的需求日益迫切[1]。因此，针对药学研究生开设综合型、应用型的新药研发类课程，培养学生熟练运用药学专业知识，创造性地分析和解决新药研发问题的能力，有助于满足医药产业对高层次研发人才的需求。众所周知，新药研发是以多学科交叉渗透、多领域相互协作的知识、技术密集型系统工程，兼具高投入、高风险、长周期的特征[2]。新药创制涉及药学、化学、生物学及分子生物学、临床医学、生物统计学、计算机信息等学科的理论和技术；研发早期以技术和政策层面工作为主，药物上市后以临床应用和市场推广为先。如果教师按照新药研发的基本原理和方法、研究程序和内容、注册管理法规和要求进行课堂讲授，学生对研发过程中学科的交叉、环节的穿插和政策规范的干预等知识体系的掌握，很难达到预期。教学实践表明，以形象具体、开放互动为特征的案例教学，可为新药研发课程的授教提供一种全新的、行之有效的方式。

案例教学法(Case Study Approach)是哈佛大学法学院克里斯托弗·哥伦布·兰戴尔教授(Christopher Columbus Langdell，1826年—1906年)自1870年推行的一项教学改革[3- 4]。案例教学作为一种融合理论知识、课堂教学方式与职业诉求的体系化教学方法，在推行初期即取得了良好的教学效果。随后经过不断完善和推广，已被应用到多学科、各阶段的教育教学中[5]。在新药研发课程中，笔者选取典型案例，从研发背景、过程和结果等方面，重点针对新药研制方法、程序和申报加以阐述，分析遇到的问题、成功的经验和失败的教训。在此基础上，总结相关知识内容、构架和新药研发理论体系，能够使学生逐步理解药学专业知识是如何融会贯通到新药研发的实践中，也利于培养学生主动思考、沟通协作的意识，达到课程教学目标。

1 基于案例分析的教学方式设计

新药研发课程旨在让学生熟悉创新药物从研发到上市的整个流程及重要环节。新药研发始于候选药物发现，经历临床前研究和临床试验，进而申请获批。针对这一过程，笔者设计以研发方法和技术为基础、典型案例为素材、课堂互动讨论为手段、像R&D人员一样思考为目标的教学方式。设计思路详见图1。

图1 结合案例分析的新药研发课程教学设计

2 基于案例分析的教学实施

案例教学特色之一就是让学生自己感知事物，通过自己的观察、分析和思考，明白科学的原理或发展变化规律[6]。基于图1的设计思路，如何布局课堂教学实践、有效调动学生成为课堂主体，是影响教学效果的重要因素。新药研发环节众多且相互穿插，主要包括药物发现、临床前研究、临床研究和新药申报4个阶段。根据这4个阶段的顺序和各阶段的特点，教师可采用不同的形式实施课堂教学。如可先理论、再案例，针对出现的问题，展开讨论；最后启发思考，归纳总结。也可先案例，再理论，便于学生对复杂过程的简单、形象化理解；再对其中涉及的理论、方法和技术进行归纳整理，清晰展示；最后教师提出问题，引导学生自主思考和讨论。

案例的精选和编写是实施案例教学的基础和前提，课堂讲解的新药研发案例不仅要体现研发过程的知识体系、研发流程的连贯性和规范性，还要蕴含新药创制的科学原理和创新思维。笔者在授课过程中，以Palbociclib(派柏西利)研发过程为案例，从科学研究支撑药物发现、专利保护临床前研究、临床研究三部曲和新药申请(New Drug Application，NDA)的提交与获批4方面实施教学。

2.1 科学研究支撑药物发现

药物发现是新药研发的源头和关键，随着组合化学、分析技术、分子生物学和信息技术的快速发展，药物发现的新方法和新技术不断出现，因此，本阶段教学实践的重点是突出先进的科学方法和技术在新药研发中的应用。首先教师介绍药物发现的方法和技术，从早期生活实践的随机发现，经历大规模的定向筛选，到集成多种技术的高通量、高内涵筛选[7]，帮助学生了解科学突破和技术进步对新药研发的重要性。其次，以Palbociclib的发现为例，引证科学研究成果对药物发现的支撑。教师通过讲述2001年诺贝尔生理学医学奖获得者R.Timothy Hunt、Sir Paul M.Nurse和Leland H.Hartwell发现抗肿瘤药物的重要靶点，从而开始了细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(Cyclin Dependent Kinases，CDKs)选择性抑制剂的研发[8]，使学生感知科学研究与新药研发的相辅相成。最后，针对药物发现技术的新进展提出问题，学生去查阅资料，对特定的技术或方法进行梳理总结。

2.2 专利保护临床前研究

新药从候选化合物的发现到临床试验的过程中，需要完成大量的临床前试验，包括制备工艺、质量监控、稳定性监测、药动药代研究、临床前药理药效和安全性评价等。其研究过程不仅环环相扣、兼有穿插，而且需要密切关注专利保护和新药审批政策。本阶段的教学以Palbociclib临床前研究为原型案例，教师阐述药学各分支学科的理论知识以及对于新药研发的支撑策略，便于学生理解复杂的新药研发流程(图2)。

图2 以Palbociclib为案例的临床前研究流程

制备工艺是新药研究的第一步，对于化合物及制备方法的专利保护在新药研发中尤为重要。Palbociclib的化合物专利(WO/2003/062236)于2003年申请，保护了其化合物通式、制备方法及治疗药物用途等[9]。借助Palbociclib专利保护链的形成，学生认识到在新药研发领域，高成本、长周期的特征使得原研企业对于核心产品的专利保护有很高的依赖性。为加深学生对新药研发知识体系的巩固，笔者安排归纳整理和互动点评等教学环节，鼓励学生自行总结新药临床前研究的流程、研究过程和方法应符合的质量管理规范并组织学生展开课堂讨论。通过点评课题讨论过程中的各种信息、知识和观点，学生透彻理解了新药临床前研究的系统性与针对性、应用性与规范性、基础科研与专利权保护之间的关系。

2.3 临床研究三部曲

临床研究是新药研发的关键环节，临床试验是确认新药安全性和有效性的唯一途径，是实现新药价值的核心纽带。笔者所选案例Palbociclib的Ⅰ期临床试验起于2004年，至2009年12月Ⅱ期临床试验(PALOMA-1)的启动[10-11]，历时5年(图3)：课堂上Palbociclib漫长而曲折的临床研究进程，使学生首先了解药物临床研究不同于基础科学研究和新药临床前研究、了解到临床试验执行过程中需要严格遵循相关的法规、原则和标准并使学生感受到新药临床研究的难度和风险。针对该部分教学，笔者设置课堂思考和交流两个环节，鼓励学生畅谈自己对Palbociclib的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验三部曲的感受和体会。通过Palbociclib临床研究三部曲，学生在充分了解临床研究流程的基础上，增强了规范性临床试验的意识，保证研究数据的真实性、规范性、准确性和完整性。同时，学生也意识到新药的临床研究需要多学科人员的合作，需要药学、医学、生物学、统计学等专业人员组成的团队，坚定目标、通力协作。

2.4 NDA的提交与获批

结合Palbociclib的开发历程，笔者分别讲述新药研发流程中的两次申请(图3)：即新药临床试验申请(Investigational New Drug Application，IND)和新药申请(NDA)。系统回顾Palbociclib从实验室发现的新分子实体开始，通过临床前动物实验了解其安全性、有效性，动物体内的代谢过程、作用部位和作用效果；再经人体试验(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验)，确证其安全性、有效性及质量可控性；到获得FDA批准成为全球首个上市的CDK4/6抑制剂。其完整且规范、漫长而波折、艰辛与幸运并存的研发历程。可鲜活展现新药研发的理论知识体系与新药研发案例有机结合，深入浅出地将理论知识融合于新药研发实践，使理论更加形象生动，便于学生理解接受。课后笔者安排学生对Palbociclib(商品名Ibrance，爱博新)上市后的临床应用和市场销售情况进行资料查阅，在充分了解新药开发成本高、周期长、风险高的同时，也应获知创新药物对于“健康中国”战略实施的重要性，以树立学生对于新药研发工作的信心。

图3 Palbociclib临床研究和新药申报进程

3 基于案例分析的教学思考

新药研发课程是药学研究生课程体系的重要组成部分，基于案例分析的新药研发课程教学方式，可帮助学生对于多学科交叉、流程复杂的新药研发过程建立形象化、立体化的认知，也利于培养学生分析、解决新药研发过程实际问题的能力，促进其主动性进行研究性学习。在具体的教学实践实施中，还应关注以下两点。

3.1 精选典型新药案例

在新药研发历史中，经典案例不胜枚举。教师遴选新药研发的教学案例时，应充分考虑课程目标和教学内容，所选案例应具有系统性、完整性和综合性。案例内容能够整合教学内容，系统承载新药研发流程的知识体系；案例应能够呈现从药物发现到获批上市的完整流程；展示多方面的综合特征，如满足重大疾病治疗的需求特征、符合现代科学技术发展的同步特征、具有多学科交叉和集体智慧的协作特征等。此外，授课教师还需要对案例进行精心准备，如何将案例与知识点融合、如何通过案例启发学生思考，以及如何设立案例的讨论点。这些都需要提前设计和优化，才能达到加强学生对知识的理解和掌握、培养学生分析和解决问题的能力，以及激发学生讨论热情的目的。

3.2 控制课堂教学节奏

基于案例分析的教学设置有理论知识讲授、案例分析、课堂讨论、思考交流等环节，授课教师应控制好课堂教学的节奏，合理安排各环节的时间。如果知识讲授时间过久，容易使学生较长时间处于被动吸收知识的状态，缺少主动思考的机会和积极性；而若对单一主题的课堂讨论时间过久，则易造成议题偏离、讨论变聊天。因此，授课教师应根据各阶段课程教学的目标、结合授课内容的特色，轻重适宜地规划教学环节的时间。药物发现重在突出科学研究的支撑作用，当以课堂讲授为主；临床前研究错综复杂，具体的案例分析利于理清流程，可分配较多的课堂时间；临床研究曲折且充满风险，适时增加思考和讨论交流的时间，有助于提升学生的职业素养；新药的申报与获批，则适宜发挥学生的主观能动性，可给予充分的时间让学生自行对知识进行梳理归纳，总结讨论。

案例教学是传统教学方法的有益补充，不能完全替代传统教学。在新药研发课程的教学中，教师宜因材施教、适时地结合案例授课将艰涩的理论变得浅显、将交叉的知识整理有序、将复杂的流程规划简单。两种教学方法有机结合、相助相长，才能不断改进新药研发课程的教学模式，提升教学效果。