短期使用达格列净对射血分数下降型心力衰竭合并2型糖尿病患者临床疗效的影响

黄瑞娜 李日健 黄春燕 吴子君 游 琼 柯伟良

慢性心力衰竭是各种心脏疾病的严重阶段或终末阶段时期表现，被称为“心血管领域最后的战场”，2016年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology,ESC）根据左心室射血分数水平，将慢性心力衰竭分为射血分数下降型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）、射血分数中间值心力衰竭和射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preservced ejection fraction, HFpEF），其中HFrEF预后差，死亡率高[1]。糖尿病是心力衰竭的临床常见合并症，也是心力衰竭的独立危险因素，2型糖尿病患者慢性心力衰竭的发病率显著高于非糖尿病患者[2]。达格列净是一种新型口服降糖药物，是钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂的其中之一，近年来发现其在降糖作用以外还具有多重心血管保护作用。本研究就短期使用达格列净对HFrEF合并2型糖尿病患者N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）、超敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）及6 min步行试验（6MWT）的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2021年1月广东医科大学附属医院心血管内科住院治疗HFrEF合并2型糖尿病患者62例作为研究对象，男29例，女33例，年龄50～85岁；基础疾病：冠状动脉粥样硬化性心脏病32例，高血压心脏病15例，心脏瓣膜病8例，心肌病7例。将62例患者按治疗方法不同分为对照组25例与观察组37例。两组年龄、性别、病程、心功能分级、原发病、基础药物使用比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：1）符合世界卫生组织（WHO）专家委员会1999年修订的国际2型糖尿病诊断标准及《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]制定的心力衰竭诊断标准；2）左心室射血分数（LVEF）＜40%；3）美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：1）1型糖尿病或酮症酸中毒；2）泌尿生殖器感染；3）心源性休克或症状性低血压或收缩压＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），严重肝功能不全；4）严重肾功能异常：估算肾小球滤过率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）；5）恶性肿瘤；6）对达格列净过敏；7）透析患者。

1.3 治疗方法

两组患者常规使用利尿剂、ACEI或ARB类药物等，对照组使用基础降糖方案（包括胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖等），观察组使用基础降糖方案（包括胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖等）联合达格列净（阿斯利康制药有限公司，批号2007033）10 mg/d，两组如果血糖水平未能控制达标，可以在降糖方案基础上调整或加用胰岛素。两组患者治疗2周。

1.4 临床评价

1）疗效判定标准：显效，心功能提高至少2级，胸闷、心悸与气促等临床症状显著改善；有效，心功能提高1级，临床症状有所好转；无效，心功能、临床症状没有改善，甚至恶化。治疗有效率（%）=显效例数+有效例数/总例数×100%。2）治疗前、治疗后检测患者NT-proBNP、hs-cTnT和6MWT。3）观察两组患者治疗过程中药物不良反应发生情况。

1.5 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组治疗有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.2 两组NT-proBNP、hs-cTnT、6MWT比较

治疗后两组患者血清NT-proBNP、hs-cTnT水平降低，6MWT增加，且观察组NT-proBNP、hs-cTnT、6MWT水平优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者NT-proBNP、hs-cTnT、6MWT比较(±s)

表3 两组患者NT-proBNP、hs-cTnT、6MWT比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

NT-proBNP(ng/L) hs-cTnT(μg/L) 6MWT(m)组别 例数治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 25 5 623.42±1 203.77 2 336.75±802.03a 0.090±0.007 0.053±0.009a 206.23±65.36 322.53±98.26a观察组 37 5 956.89±1 455.63 1 549.33±936.24ab 0.088±0.011 0.042±0.006ab 198.24±70.40 389.23±80.57ab

2.3 两组不良反应比较

所有患者按既定治疗方案处理，对照组有1例患者出现低血压，考虑与使用ACEI药物有关，经调整用药，低血压未再出现，而在观察组中出现胃肠道反应1例，考虑与使用洋地黄有关，经调整用药，胃肠道反应未再出现。所有患者均无出现尿路感染、生殖器感染、肾功能受损等药物相关不良反应。

3 讨论

近年来，心力衰竭已经成为严重威胁我国人民群众健康的重大公共卫生问题之一，是心血管疾病领域研究的重点和难点，即使接受标准规范治疗与管理，5年死亡率仍较高[4]，对HFrEF合并2型糖尿病患者治疗难度更大，预后更差，随着糖尿病的诊治理念的转变，目前更强调降糖药物的心血管获益。达格列净为SGLT-2抑制剂，为首个在我国上市的SGLT-2抑制剂，可选择性阻断原尿中的葡萄糖被肾脏重吸收进入机体血液中，促进2型糖尿病患者原尿中的葡萄糖随尿液排出，降低患者血糖水平，可有效改善2型糖尿病患者的糖化血红蛋白、餐后血糖和空腹血糖水平，机体糖化血红蛋白水平的降低与达格列净的剂量密切相关[5]。糖尿病患者并发心力衰竭时，达格列净可发挥利尿作用，改善患者的心力衰竭症状[6-7]，可显著降低心血管疾病死亡或慢性心力衰竭恶化的主要复合终点事件发生[8]。本研究结果显示，使用达格列净2周治疗后，观察组患者治疗有效率显著高于对照组，同时无出现肾功能受损、低血压、尿路感染等药物相关不良反应，表明HFrEF合并2型糖尿病患者短期使用达格列净安全有效。

心肌肌钙蛋白水平升高可预测急性和慢性心力衰竭患者的死亡率[9]，尤其是hs-cTnT能更早期、准确评估心肌损伤的严重程度以及心力衰竭患者的预后[10]。同时NT-proBNP是诊断心力衰竭的特异性肽类，心脏室壁受到牵张力时，心肌细胞发生应激性反应分泌脑钠肽（BNP），在多种酶作用后形成NT-proBNP，在评估射血分数降低的心力衰竭患者的病情严重程度及预后中具有极其重要的价值。我国2018年心力衰竭指南建议在心力衰竭患者入院时评估NT-proBNP和心肌肌钙蛋白，用于心力衰竭的诊断和鉴别诊断、病情严重程度及预后评估[3]。6MWT是公认的较为安全、可行性高、易操作的判定慢性心力衰竭患者心功能的指标[11]，与反映心功能分级的其他指标具有良好的相关性，近年来美国心脏病学会/美国心脏学会[12]和欧洲心脏学会[13]均肯定了6MWT在慢性心力衰竭评估中的价值。本研究显示治疗后两组NT-proBNP、hs-cTnT降低，6MWT明显增加，且观察组NT-proBNP、hs-cTnT、6MWT水平优于对照组，提示达格列净短期内即可有效减轻患者心肌损伤，改善心功能，提高运动耐受量。研究表明，SGLT-2抑制剂可有效改善2型糖尿病患者的心肌能量代谢[14-15]，减轻胰岛素抵抗[16]，从而改善心肌损伤。此外，达格列净增加尿液中葡萄糖和钠的排泄，高渗作用下渗透性利尿利水，可以减少全身血容量，降低心脏前负荷，减轻心室扩张和压力，在减少心脏充血的同时不影响动脉灌注，改善肾脏血流动力学，通过全身效应来实现对心脏保护的积极作用，进而改善患者的心力衰竭症状[17-18]。

综上所述，达格列净治疗HFrEF合并2型糖尿病患者短期疗效显著，且在治疗过程中未见明显不良反应，具有良好的安全性。