真实世界中不同止血方案治疗血友病A伴抑制物患者轻中度出血的成本与效果

刘嘉琪 阮 贞 冯俊超 李顺平*

血友病是我国《第一批罕见病目录》中收录的121种罕见病之一[1]。血友病分为A型和B型，其中，血友病A占大多数，占80%～85%[2]。血友病A是由于基因突变导致的凝血因子Ⅷ（coagulation factorⅧ, FⅧ）缺乏引起的隐性遗传疾病，临床表现为反复的关节或肌肉组织出血[3]。产生抑制物是血友病A患者最严重的并发症之一，发生率各国报道不一[4]，多在5%～30%[5]。血友病A伴抑制物患者可通过基因重组活化凝血因子Ⅶ（recombinant activated factorⅦ, rFⅦa）或凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate, PCC）或大剂量Ⅷ因子进行治疗。低滴度抑制物患者用大剂量Ⅷ因子，高滴度抑制物患者使用旁路制剂rFⅦa和PCC[6]。本研究收集了血友病A伴抑制物患者仅使用rFⅦa治疗；仅使用PCC治疗；先使用rFⅦa，再使用PCC治疗；先使用PCC，再使用rFⅦa治疗；使用重组FⅧ或血源性Ⅷ等其他药物治疗的5种止血方案的费用和效果数据，并对5种治疗情况进行比较分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2020年9月至2021年1月选取7家医院（河南省肿瘤医院、江西省人民医院、徐州医科大学附属第一医院、青岛大学附属医院、山东血液中心、南方医院、深圳儿童医院）血液科的60例患者作为调查对象，其中，26例患者伴有抑制物。采用线上调查方式，受试者自愿参与研究并签署了知情同意书。

纳入标准：1）血友病A患者；2）患者年龄≥4岁；3）接受血友病治疗超过12个月；4）目前有抑制物，或目前没有但曾有过抑制物的患者。排除标准：1）血友病B患者；2）无抑制物患者。

1.2 研究方法

本研究对血友病A伴抑制物患者轻中度出血后不同止血方案的费用和效果进行分析。中度出血指需要治疗的出血，包括关节（踝关节、膝关节、肘关节、肩关节、腕关节、髋关节等）出血，肌肉出血，尤其是深层（如髂腰肌、小腿和前臂），手术过程中发生出血，泌尿系统出血，黏膜（包括口腔、鼻腔、牙龈）出血，大片皮下水肿影响关节、肌肉功能。轻度出血指暂不需要治疗的出血，包括皮肤（少量皮下血肿）出血或无出血表现仅术前检查发现者。止血方案包括以下5种：1）仅使用rFⅦa治疗；2）仅使用PCC治疗；3）先使用rFⅦa再使用PCC治疗；4）先使用PCC再使用rFⅦa治疗；5）使用重组FⅧ或血源性FⅧ等其他药物治疗。

不同方案的费用分为直接医疗费用、直接非医疗费用和间接医疗费用。直接医疗费用是指疾病的诊疗花费，直接非医疗费用为就医过程中的花费，间接费用是指患者及照护者误工误学费用。效果指标包括止血有效的比例和12 h内重复出血的比例。止血有效为患者评价止血效果“非常好”或“好”的比例。“非常好”指用药后有突然的疼痛缓解或明确的出血症状的改善；“好”指可能需要进行多次注射，用药后有疼痛缓解或出血症状的改善；“一般”指通常需要进行多次注射，可能有轻微疼痛缓解或出血症状的改善；“无效”指症状无缓解或恶化。

1.3 数据分析

采用Epidata 3.0软件经双人核实和录入，采用Excel对数据进行整理、计算和分析。计数资料用百分率表示；计量资料用平均数或中位数表示。

2 结果

2.1 患者基本特征

26例患者，年龄最小5岁，最大48岁，平均（20.4±13.2）岁，集中在山东、广东和江西3省。严重血友病患者（凝血因子Ⅷ活性＜1 IU/dL）21例，中度血友病患者（凝血因子Ⅷ活性1～5 IU/dL）4例，轻度血友病患者（5 IU/dL＜凝血因子Ⅷ活性≤40 IU/dL）1例。高滴度抑制物（＞5 BU/ml）患者25例。患者家庭年收入大多集中在10 001～50 000元与50 001～100 000元区间，绝大多数患者在接受慈善援助。11例患者接受过免疫耐受诱导（immune tolerance induction,ITI）治疗。仅有1例血友病伴抑制物患者于2020年8月转阴，其他25例患者仍携带有抑制物。见表1。

表1 患者基本特征

2.2 不同止血方案的分布

26例患者共计出现111次轻中度出血治疗用药情况，成年人59次，未成年人52次。仅使用rFⅦa 23次，仅使用PCC 40次，先使用rFⅦa再使用PCC 13次，先使用PCC再使用rFⅦa 19次，使用重组FⅧ或血源性FⅧ等其他药物16次。

26例患者111次轻中度出血中，患者膝关节出血次数最多（21次），其次为肘关节（14次）和髋关节（12次）。患者剧烈疼痛次数39次，其中膝关节、肘关节、髋关节剧烈疼痛次数最多，均为7次，轻微疼痛与明显疼痛次数基本相同，在35次左右。

2.3 不同止血方案治疗血友病伴抑制物患者轻中度出血的效果比较

2.3.1 止血有效的比例 患者评价止血效果“非常好”与“好”等级比例最高的为先使用rFⅦa，再使用PCC的止血方案（10/23），占比76.9%，患者评价止血效果“非常好”与“好”等级比例最低的为仅使用PCC（21/40），占比52.5%。见表2。

表2 不同止血方案治疗血友病伴抑制物患者轻中度出血的效果

2.3.2 12 h内重复出血的比例 患者先使用rFⅦa，再使用PCC，12 h内重复出血次数最少，比例最低（1/13），占比7.7%；其次为仅使用PCC，12 h内重复出血次数为6次（6/40），占比15.0%；先使用PCC，再使用rFⅦa和使用重组FⅧ或血源性FⅧ等其他药物12 h内重复出血占比均超过30%，分别为31.6%和37.5%。见表3。

表3 不同止血方案治疗血友病伴抑制物患者轻中度出血的12 h内重复出血情况

2.4 不同止血方案治疗血友病伴抑制物患者轻中度出血的费用比较

采用中位数表示，仅使用PCC花费中位数最少，为9 911元，先使用PCC再使用rFⅦa治疗的花费最多，为47 280元。见表4。

表4 不同止血方案治疗血友病伴抑制物患者轻中度出血的费用(元)

3 讨论

血友病临床表现为反复发生的异常出血，伴抑制物患者的出血更为严重。血友病抑制物的形成受基因、环境以及患者自身等多种因素的影响[7]。基因因素主要是指与免疫反应有关的基因突变及FⅧ的基因突变类型等，患者自身因素主要包括疾病严重程度、种族、年龄、家族史等，环境因素主要是指与治疗相关的因素，如使用药品的类型、频率、总量、初次使用FⅧ的年龄及给药方法等[8-11]。本研究中患者单次出血花费差异较大，最少720元，最多达52万元，平均单次出血花费51 969元。在没有医保和慈善援助的情况下，一次患者出血治疗足以造成严重的家庭灾难性卫生支出。因此对不同治疗方案的成本与效果进行比较十分重要。

结果表明，血友病A伴抑制物患者出血后，与“仅使用PCC”相比，“仅使用rFⅦa”止血有效的比例更高，治疗效果更好，但相关费用更高。有研究显示，rFⅦa治疗血友病A伴抑制物患者的止血有效率为90%[12]，本研究结果仅为70%，这可能与患者出血后没有及时用药有关，患者出血后到首次使用rFⅦa的平均时间长达14 h（而其他方案相对较短，如“仅使用PCC”方案的患者出血后到首次使用药物平均时间为7 h）。在调查过程中与患者交流得知，大部分患者因经济原因，通常在出血后甚至只有剧烈疼痛时才使用rFⅦa进行治疗，这在一定程度上可能会影响治疗效果。

结果显示，血友病A伴抑制物患者轻中度出血后“先使用rFⅦa，再使用PCC”相比于“先使用PCC，再使用rFⅦa”方案止血效果更好、重复出血率低，同时相关费用更低，是具有明显优势的止血方案。从药物经济学角度来看，血友病治疗的影响因素不应只关注药品价格，应从治疗的整体效果来分析，评价药品应综合考虑药品的安全性、有效性[13]。

本研究有一定的局限性，纳入患者样本量相对较小，导致无法对不同止血方案间患者出血的相关特征进行匹配后进一步比较。此外，因样本量较小，结果可能存在偏差；由于使用PCC治疗的患者/照护者失业或无业比例高于rFⅦa，所以本研究可能低估了使用PCC患者的非直接以及间接医疗费用。

综上所述，本研究发现使用rFⅦa的患者自我评价优于PCC，相对而言能大幅降低患者的间接治疗成本和治疗时间，而rFⅦa直接花费较高，在一定程度上降低了患者的用药可及性。“先使用rFⅦa，再使用PCC”相比于“先使用PCC，再使用rFⅦa”是具有明显优势的止血方案，患者出血后尽早使用rFⅦa能够尽早获益。