rt-PA和尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗死安全性比较及对血栓弹力图的影响

杨丽亚， 张业敏， 葛 伟， 刘松岩， 祝善尧

rt-PA是全球范围内经监管部门批准、指南推荐的AIS的标准治疗药物，然而，在我国尿激酶也不同程度的用于AIS的治疗[1]。在我国，rt-PA和UK均是临床常用的静脉溶栓药物，然而，使用rt-PA或UK静脉溶栓治疗并非没有风险。7%～14%接受rt-PA或UK治疗的患者会出现症状性颅内出血(SICH)[2，3]。TEG可以评估患者的凝血状况。TEG已被用于评估许多疾病状态下的凝血系统[4，5]。与PT、APTT不同，TEG可以确定凝血因子、纤维蛋白原、血小板和纤溶系统的变化。有研究表面，TEG可用于检测rt-PA诱导的高纤溶[6]。也有研究表明TEG参数与脑出血患者血肿扩大及临床结局相关[7]。本研究通过比较rt-PA和UK对TEG各参数的影响，出血组与非出血组相比TEG各参数的不同，旨在探讨TEG与静脉溶栓后不良结局(出血性转化)的关系。

1 资料和方法

1.1 一般资料 研究对象为安徽医科大学附属巢湖医院2018年7月至2021年2月期间、接受rt-PA(4.5 h内)或UK(6 h内)静脉溶栓治疗的AIS患者。其中59例接受rt-PA治疗，43例接受UK治疗。入选标准：(1)年龄≥18岁；(2)经CT确诊为AIS(6 h内)；(3)CT扫描无颅内出血或早期脑梗死的征象。排除标准：(1)3 m内发生脑外伤或急性卒中；(2)已知的颅内肿瘤、动脉瘤；(3)1 m内有重大手术；(4)不受控制的高血压；(5)活动性出血；(6)低血糖<2.7 mmol/L；(7)48 h内使用肝素或口服抗凝治疗(PT>15 s或INR>1.7)；(8)排除静脉溶栓效果不佳、桥接取栓治疗的患者。对两组患者的基线资料进行比较：两组患者的基本信息、既往史、个人史、溶栓前NIHSS评分、溶栓时间等情况的比较，均无统计学上差异(P>0.05)(见表1)。

1.2 治疗方法 主治医生向患者家属分析病情、用药理由及药品费用(rt-PA、尿激酶)等信息，4.5 h内选用rt-PA或UK，临床医生给出建议，由患者家属决定使用哪种溶栓药物，4.5～6 h选择UK。

1.2.1 rt-PA组 总剂量：0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)，其中10%静推，剩余90%持续微泵注射1 h。

1.2.2 UK组 发病时间<3 h：150万IU，3 h≤发病时间≤4.5 h：120万IU；4.5 h<发病时间<6 h：100万IU，溶于0.9%Nacl 100 ml中，前10 min静滴50 ml，剩余50 ml 20 min静滴完。

1.2.3 其他药物治疗 包括溶栓后常规使用他汀类、改善微循环类药物等。

1.3 结果判定

1.3.1 疗效评价标准 (1)神经功能好转(有效)：比较rt-PA组和UK组静脉溶栓前后NIHSS评分变化，将溶栓后(住院14 d或出院时)的NIHSS评分比静脉溶栓前下降≥4分，定义为神经功能好转(有效)；(2)死亡率：比较两组患者住院期间死亡率。

1.3.2 安全性评价标准 比较住院期间两组患者颅内出血及消化道出血发生率。

1.3.3 血栓弹力图(TEG) 比较两组患者静脉溶栓后TEG各参数(R值、MA值、K值、α angle值、CI值)的差异，比较出血组与非出血组TEG各参数的差异。

1.4 统计学分析 本文运用软件SPSS 20.0进行统计处理和分析。两组患者的性别、既往史、个人史的比较，使用χ2检验，两组患者的有效率、死亡率、出血发生率的比较，使用χ2检验。计量资料包括：rt-PA组和UK组患者年龄、溶栓时间，溶栓前后NIHSS评分，rt-PA组和UK组患者TEG各参数，出血组与非出血组TEG各参数，正态性检验运用Shapiro-Wilk (W)检验，以上计量资料均为正态分布，故组间的比较使用t检验，P<0.05表示有统计学差异。

2 结 果

2.1 疗效评价 rt-PA组和UK组住院期间神经功能好转情况、死亡率情况的比较，无统计学上差异(P>0.05)(见表2)；但组内比较，rt-PA组及UK组溶栓后14 d(或出院时)NIHSS评分较溶栓前NIHSS评分均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)(见表3)；表明rt-PA和UK对AIS患者的疗效相似。rt-PA和UK均可改善AIS患者的预后。

2.2 安全性评价 rt-PA组和UK组住院期间颅内出血及消化道出血发生率的比较，无统计学上差异(P>0.05)(见表2)；表明rt-PA和UK对AIS患者的安全性也相似。

2.3 血栓弹力图(TEG)各参数 rt-PA组和UK组患者MA值的比较，有统计学差异(P<0.05)(见表4)。表明UK组静脉溶栓后低凝状态较rt-PA组可能更显著。发生出血并发症的患者(出血组)R值均值大于非出血组，具有统计学上差异(P<0.05)(见表5)。出血组较非出血组R时间延长，对急性脑梗死静脉溶栓后出血有一定的预测作用。

表1 基线资料的比较

表2 组间疗效性及安全性的比较

表3 组内溶栓前后NIHSS评分比较

表4 rt-PA组与尿激酶组TEG各参数的比较

表5 出血组与非出血组TEG各参数的比较

3 讨 论

在我国，目前rt-PA和UK是AIS超早期静脉溶栓的主要药物，rt-PA与UK这两种溶栓药物的作用机制不同[8]，UK是一种人尿提取物、无抗原性，可以直接针对内源性纤溶系统发挥作用，驱动纤溶酶原转化为纤溶酶，通过迅速溶解新鲜血栓，实现闭塞血管的再通，但对陈旧性血栓的溶栓效果较差[9，10]。rt-PA作为第二代溶栓药，其对纤溶酶原的作用具有特异性、选择性及靶向性。对循环中游离的纤溶酶原的作用小，因此不会引起明显的全身性纤溶。鉴于rt-PA与UK溶栓机制不同，故rt-PA、UK的疗效和安全性也引起了我们的研究和探讨。本文研究102例在我院应用rt-PA或UK静脉溶栓的AIS患者，rt-PA组有效率62.7%、死亡率6.8%，UK组有效率69.8%、死亡率9.3%，有效率、死亡率无统计学上差异，表明rt-PA和UK对AIS患者的疗效相似。两组溶栓均有效，均可改善急性脑梗死患者的预后。孙凡等[11]的研究也得出一致的结论。rt-PA组颅内出血率25.4%、消化道出血率6.8%，UK组颅内出血率11.6%、消化道出血率14.0%，两组出血率的比较，差异无统计学意义。表明rt-PA和UK对AIS患者的安全性也相似。此结果与孙凡等[11]的研究结果不同，其研究结果表明：rt-PA的安全性要优于UK，rt-PA可降低脑出血风险。UK与rt-PA静脉溶栓治疗的安全性，许多学者的研究结果并不一致，因此静脉溶栓后出血风险引起了我们的关注。Kawano-Castillo等[7]的研究表明：TEG参数与脑出血患者血肿扩大及临床结局相关。也有很多研究表明：TEG检测出的凝血功能降低与出血风险增加有关[12]。但目前关于UK与rt-PA对TEG各参数影响的研究相对较少。TEG与静脉溶栓后出血风险相关性的研究相对较少。

本研究比较rt-PA和UK对TEG各参数的影响，UK组MA值均值小于rt-PA组，表明尿激酶组静脉溶栓后低凝状态较rt-PA组可能更显著。Yao等[13]的研究也表明：AIS患者MA值较高，与卒中不良预后相关。比较出血组与非出血组TEG各参数的不同，出血组R值均值大于非出血组，表明出血组较非出血组R时间延长，可能有助于预测AIS患者静脉溶栓后的出血，值得进一步研究。TEG是检测UK或rt-PA静脉溶栓后凝血系统变化的重要指标，未来的研究应进一步前瞻性探索UK或rt-PA静脉溶栓后TEG(包括R时间延长)与出血风险的相关性。以减少或及时发现AIS患者静脉溶栓后出血等不良事件。