帕金森病初诊患者的非运动症状特点及其性别差异

王雅洁， 刘卫国， 于翠玉， 闫 磊， 张 丽， 章文斌， 徐评议

帕金森病(PD)是中老年人常见的中枢神经系统变性疾病，临床表现包括运动症状和非运动症状(NMS)。长期以来，PD患者的治疗主要集中在改善运动症状上。然而，越来越多的证据表明[1，2]，非运动症状同样是整个病程的关键组成部分，即便在疾病早期也会显著影响患者的生活质量。既往研究[3，4]发现PD患者在临床表现、疾病进展、治疗反应和病理学方面均存在性别差异。然而，长期使用抗PD药物会导致头晕、便秘、恶心或呕吐、认知损害、精神障碍等NMS，这些药物不良反应以及长期服药出现的症状波动均会导致NMS的变化，对PD患者NMS的研究造成强烈干扰。目前有较多关于NMS的横断面研究，但对于排除药物影响的NMS的性别差异性研究较少。本研究对203例初诊未服药的PD患者进行相关量表评估，探讨其非运动症状的特点及性别差异。

1 对象与方法

1.1 对象

(1)PD组：2012年1月-2019年12月在本院神经内科初次就诊的203例PD患者，男102例，女101例；年龄平均(64.5±6.8)岁，病程平均(2.4±2.7)年。诊断符合英国脑库PD协会临床诊断标准，经头MRI检查及基本信息筛查，排除脑血管疾病、外伤、药物等所致的帕金森综合征及合并恶性肿瘤等严重疾病的患者。入组对象均经过至少1年的随访，期间排除不符合PD诊断标准的患者。(2)正常对照组(HC组)：同期社区筛查的255例健康老年人，男110例，女145例；年龄平均(65.9±5.3)岁，两组年龄差异无统计学意义(P>0.05)，入组者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集人口统计学资料，包括年龄、发病年龄、教育年限。采用简易智能评估量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、帕金森病睡眠量表(PDSS)、统一PD评分量表(UPDRS)第Ⅲ部分及Hoehn-Yahr(H-Y)分期对PD患者进行评估。

1.2.2 非运动症状的评估 采用非运动症状问卷筛查量表(NMSQ)评定入组者NMS情况，NMS Quest共30项，每分项设“是”和“否”两个选择，以“是”计1分，NMSQ总得分越高说明NMS越多。将NMS划分为9个分域：心血管、睡眠、情绪/情感淡漠、感觉/幻觉、注意力/记忆力、胃肠道、泌尿、性功能和其他。

2 结 果

2.1 两组不同性别的临床资料的比较 见表1，PD组男性的教育年限、MoCA、PDSS评分高于女性，HAMA评分较低(均P<0.05)，而年龄、发病年龄、病程、MMSE、HAMD、UPDRSⅢ、H-Y分期、NMSQ总分无差异(均P>0.05)。HC男性的受教育程度高于女性(P<0.05)，而年龄、NMSQ评分无差异(均P>0.05)。PD组受教育程度及NMSQ总分均高于HC组(均P<0.05)，而年龄无差异(P>0.05)。

表1 两组不同性别的临床资料比较

2.2 两组NMS各分域得分比较 见图1，PD组NMS各分域得分均高于HC组(均P<0.05)。

图1 两组NMS各分域得分比较(*P<0.05)

2.3 两组不同性别的PDNMS评分的比较 见表2，98.5%的PD患者均存在至少一项NMS，其中以记忆力下降(67.5%)、情绪低落(49.8%)最常见。PD组女性情绪/情感淡漠包括兴趣减退、情绪低落、焦虑及出汗增多的比率显著高于同组男性，而吞咽困难的比率显著降低(均P<0.05)。HC组女性出汗增多的比率显著高于同组男性，记忆下降的比率显著降低(均P<0.05)。

2.4 PD组男性女性NMS总分的影响因素分析 见表3，分别将男性和女性的NMS总分与临床资料纳入多因素线性回归分析。结果发现，PD男性及女性患者的NMS总分均受HAMD和PDSS影响(均P<0.05)，而男性更易受病程影响(β=0.181，P=0.032)。

表2 两组不同性别NMSQ评分比较[M(P25，P75)，例(%)]

表3 PD患者NMSQ总分的影响因素分析

3 讨 论

PD在我国是仅次于Alzheimer病的神经系统变性疾病，病理改变[5]为黑质多巴胺能神经元的丢失及α-突触核蛋白的异常聚集。Braak[6]指出PD可累及与运动并非直接相关的蓝斑、迷走神经背核、脑干背核、下丘脑、嗅球及其他区域，可导致相应的NMS。国内外关于NMS发生率的报道一致发现PD患者几乎都存在某些NMS[7～9]。本研究也发现98.5%的PD患者都有至少一项NMS，其中记忆力下降(67.5%)及情绪低落(49.8%)最常见，PD组NMS的总分及9个分域得分均显著高于对照组。NMS在疾病早期具有隐匿性易被运动症状掩盖，有研究[10]认为NMS研究的一个重要前景是对PD人群的筛查。大脑结构和功能、年龄相关的身体变化和社会态度的性别差异可能导致PD的临床表达差异[8]。本研究在排除药物相关的NMS干扰后，发现男女NMS分布存在不同，这表明性别参与了PD患者NMS的临床表型，对制定针对不同性别的干预措施和治疗手段是有一定意义的。

此次入组的男性和女性PD患者在运动症状相关评分UPDRSⅢ和疾病严重程度H-Y分期上均无显著差异，在此基础上发现NMS存在不同。然而，本研究显示PD组男性和女性的NMSQ总分并无差异，这与既往某些研究[6，11]结果一致，但这些研究均表明男性和女性的NMS细项的发生率存在不同。我们发现PD组男性吞咽困难比率高于女性，既往一些研究[12～14]也有类似报道，其中Cereda等表明男性PD患者更容易有吞咽障碍等中轴症状可能与吞咽功能相关神经系统退化的不同模式有关，认为性别可能是患有吞咽障碍的一项危险因素。本研究发现女性更容易有出汗增多与Martinez-martin等[15]研究结果一致。此外，Hirayama等[16]认为出汗增多与自身焦虑、性激素水平及自主神经功能紊乱有关。本组PD女性焦虑发生率较高(65.4%)，不排除自身焦虑导致多汗的可能；既往研究[17]认为路易小体在疾病早期可于延髓迷走神经背侧核等自主神经相关部位沉积，而雌激素可以减少神经毒素引起的神经元的缺失，对自主神经的功能起保护作用。此次入组女性多处于围绝经期或绝经后年龄(64.5±6.8)岁，雌激素的波动及下降导致自主神经功能障碍加重，可能造成女性更易有出汗增多的困扰。关于女性较男性更易出现情绪问题，既往研究[3，6]认为可能与内分泌、应激因素、应对方式的男女差异有关。Cullity等[18]表明男性和女性PD患者在发育过程中多巴胺受体1(D1)和2(D2)的分布也不同，其中女性D1/D2比值在除岛叶皮质以外的所有区域均高于男性，这种差异可能会导致女性免受成瘾等困扰，但更易有焦虑症状。近年来，国外有研究[19]认为炎性机制也可能导致女性的情绪问题，女性促炎细胞因子(即TNF-a，IL-6)的增加使其表现出更大的炎症反应、对社会环境更敏感、更易出现抑郁及焦虑。

本研究显示HC组中男性记忆力下降比率高于同组女性，而出汗增多比率较低。Liu等[20]也发现正常人中男性记忆力下降明显。既往一些研究因缺乏对照组而忽略了正常人本身的性别差异也会导致NMS的临床表现存在不同，我们发现PD患者和正常对照均存在女性更易有出汗增多的情况，由于老年人本身也会存在一些散发的NMS[21]，因此对于正常对照组中的男性和女性NMS的差异，可能是内在的性别差异[20]，而PD的发生使其中某些NMS的差异变得更加显著，并出现了其他新的NMS。

多因素线性回归分析发现PD组男女NMSQ总分均受HAMD及PDSS影响，而男性患者更易受病程影响。既往有研究[14，21]支持男性患者对病情进展更敏感，认为男性可能是流涎、排尿障碍、吞咽困难、性功能障碍等NMS的的危险因素。Nicoletti等[21]也发现男性对大部分NMS表现出显著的相关性。近年来，也有研究[22]发现随着药物治疗和疾病进一步进展，女性的NMS更易出现波动甚至加重。

本实验尚存在不足：首先，本研究为单中心横断面研究，虽然进行随访调查，但仍不能完全排除非典型帕金森症患者，需继续长期随访。另外，我们研究发现正常老年人也存在某些散发的NMS，不同性别的NMS差异可能与疾病本身和内在性别差异均有关，然而目前尚未真正了解这种差异的根源，在今后的研究中，仍需进一步探索。

综上所述，PD患者在疾病早期就比正常人存在更多的NMS，故应尽早重视并干预，总体目标是制定针对性别的个体化治疗方案，提高患者生活质量。另外，在早期未经治疗的PD患者中，男性的NMS可能更易受病程影响，需长期随访，进一步了解治疗及病情进展对NMS影响。