强直性肌营养不良I型临床、病理、骨骼肌磁共振特点

蒋 澄， 林永娟， 李 凤， 赵 燕

强直性肌营养不良(myotonic dystrophies，DM) 是一组常染色体显性遗传的多系统受累的疾病，具有不完全外显、变异表型表达和体细胞嵌合现象。DM按照致病基因不同可分为DM1型和DM2型，其中DM1的分子生物学机制是DMPK基因3’-UTR (CTG) n核苷酸重复序列异常扩增[1]。骨骼肌病理多呈肌源性损害，早期即可见肌纤维大小不一，且核内移、核聚集、肌浆块现象多见。临床上，DM1以肌强直、肌无力和肌萎缩为特征，主要分布于头部、颈部、躯干肌肉和远端肢体[2]。DM1根据发病时间可分为5个主要类型：先天性、儿童期发病、少年期发病、成年期发病和迟发/无症状。每个类型都表现出特定的临床特征。

磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI) 具有良好的软组织对比度和分辨率，可多参数、多方位成像，能清晰地显示肌肉形态、肌间隙大小，肌肉水肿及脂肪浸润的情况，是一种安全、无创、可重复的检查方法，相对于肌活检等侵入性操作具有更大的优势。近年来，磁共振肌肉成像已成为肌肉疾病诊断工作的重要组成部分。

本文回顾了11例DM1患者一般情况、临床特征、肌肉病理等资料，其中5例患者行双下肢骨骼肌磁共振检查，着重分析这5例DM1患者肌肉磁共振的特点，以期帮助临床工作者加深DM1影像学特点的了解。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究纳入了2012年01月至2020年10月就诊于南京鼓楼医院神经内科的11例DM1患者，归纳整理了他们的基本资料、临床特征、认知、检验、电生理、心肺等其他系统受累情况。所有受试者均自愿参加并签署知情同意书。

1.2 肌肉病理 获取骨骼肌组织标本：活检部位根据临床表现、体征选择，11例活检均签订知情同意书。于局麻下行开放式骨骼肌活体组织检查，每例获取两份骨骼肌标本，分别行快速液氮冷冻和戊二醛固定。液氮冷冻的标本行HE、细胞色素C氧化酶 (COX)、琥珀酸脱氢酶 (SDH)、改良Gomori三色 (MGT)、高碘酸Schiff反应 (PAS)、油红O (ORO)。还原型辅酶I四氮唑还原酶 (NADH-TR)、单磷酸腺苷脱氨酶 (AMP)、ATPase染色、MHC肽四聚体染色，光镜下病理分析。戊二醛固定的标本处理后用于透射电镜超微结构分析。

1.3 肌肉MRI 扫描所用设备是美国GE/Signa公司生产的NV/I 3.0T超导型磁共振仪对5例患者的臀部、大腿及小腿肌肉进行扫描。扫描序列包括T1WI、T2WI和T2WI压脂像。

1.4 基因测序 抽取2 ml外周静脉血提取基因组DNA．采用聚合酶链反应(PCR)方法针对 DMPK的三核苷酸重复序列进行PCR扩增及毛细管电泳分析其片段大小计算三核苷酸重复次数从而确定是否患病。

2 结 果

2.1 临床特点 入组患者中男性7例，女性4例(见表1)；年龄28～57岁。发病年龄21～52岁。3/11例有阳性家族遗传史；所有患者均可见高颚弓(见图1)，8/11患者可见脱发；患者首发症状表现为远端肌无力，伴/不伴肌萎缩，手部活动不灵活或者动作启动时不灵活感；神经系统查体可见握拳后无法立刻松开和叩击肌肉出现肌球是肌强直的特征，除了手部肌肉，肌强直也影响其他肌肉，包括球部、舌头或面部肌肉，导致口齿不清、咀嚼无力和吞咽困难。肌无力和肌萎缩主要累及头面部、躯干和远端肢体。出现斧形脸、竖脊肌萎缩和四肢纤细等(见图1)；7/11例有心脏功能异常，2例有轻度肝功能损害，1例有白内障；肌酸激酶除3例正常外，其余均有轻度升高(正常值20～174 U/L)；10/11例肌电图检查均呈肌源性损害，1例呈肌源性损害，伴有神经源性损害，均见肌强直电位；8/11例检测到染色体19q21.3DMPK基因3’非翻译区三核苷酸CTG重复序列异常扩增，重复序列数均大于100。

2.2 活检骨骼肌病理分析 11例患者均行肌肉活检，取材部位有腓肠肌、股外侧肌、肱二头肌。骨骼肌病理活检可见肌纤维大小不一，其中10/11例I型肌纤维轻度萎缩，1例患者I型、II型肌纤维均有轻度萎缩，萎缩肌纤维呈角形，圆形或不规则形，散在分布；可见核内移、核聚集、肌浆块现象(见图1)，可见部分横纹肌组织肌束膜、肌内膜、纤维结缔组织不同程度增生。

2.3 双下肢肌肉MRI 分析5例DM1患者的双下肢肌肉MRI发现，所有患者均存在肌萎缩，表现为肌肉体积变小，肌肉之间间隙扩大。T2WI像中，脂肪表现为高信号(见图2)，T2WI压脂像上，水肿表现为高信号。5例患者双下肢磁共振均提示远端受累重于近端，脂肪浸润双小腿重于双大腿，双侧肌肉受累程度不对称，大腿肌肉脂肪浸润以股中间肌最严重，其次是股二头肌、半腱肌、半膜肌，而股直肌、股内侧肌、缝匠肌、臀大肌、股薄肌、大收肌较少受累；小腿肌肉脂肪浸润以腓肠肌、比目鱼肌、腓骨长肌最严重，其次是胫骨后肌、胫骨前肌、趾长屈肌、趾长伸肌、腓骨短肌，而拇长伸肌较少受累；另外，我们分析了5例患者的病程和脂肪浸润程度之间的关系，病例1，男，49岁，病程19 y；病例6，男，44岁，病程11 y；病例7，男，31岁，病程10 y；病例6、7大腿肌肉脂肪浸润程度较病例1严重，病例1和病例6小腿肌肉脂肪浸润程度相似，提示病程与脂肪浸润程度并非一定是平行关系。

图1 ①：斧形脸、凸嘴；②：高颚弓；③：背浅肌群、竖脊肌萎缩；④：颈前肌群、胸上肢肌群、胸固有肌群萎缩，全身消瘦；⑤：双下肢肌肉萎缩，双小腿明显肌肉萎缩；⑥：HE染色，肌纤维大小不一，可见核内移；⑦：MGT：可见大量核内移，核聚集，肌浆块；⑧：NADH酶染色不均，肌维纤维网紊乱，可见肌浆块

表1 11例DM1患者基本临床表现

图2 A：病例1，男，49岁；A1：大腿近端臀大肌横轴面示脂肪浸润呈条索状分布，脂肪浸润<10%；A2：股中间肌、右侧股外侧肌、半膜肌、股二头肌横轴面示脂肪浸润呈斑片状分布，脂肪浸润>10%，但小于40%；左侧股外侧肌、半腱肌脂肪浸润<10%；A3：胫骨前肌、比目鱼肌、腓肠肌、趾长屈肌、趾长伸肌、腓骨长肌横轴面示脂肪浸润呈斑片状分布，脂肪浸润程度均>70%；B：病例2，男，52岁；B1：大腿近端肌肉均无脂肪浸润；B2：大腿远端肌肉均无脂肪浸润；B3：腓肠肌、左侧胫骨后肌脂肪浸润程度<10%；C：病例6，男，44岁；C1：大腿近端肌肉均无脂肪浸润；C2：大腿远端股中间肌脂肪浸润>70%，股内侧肌、股外侧肌脂肪浸润>40%，但<70%，半腱肌、半膜肌、股二头肌脂肪浸润<10%；C3：胫骨前肌、比目鱼肌、腓肠肌、趾长屈肌、腓骨短肌脂肪浸润>70%，胫骨后肌、腓骨长肌脂肪浸润<10%；D：病例7，男，31岁；D1：大腿近端肌肉均无脂肪浸润；D2：大腿远端股内侧肌、股中间肌脂肪浸润>70%，股外侧肌脂肪浸润>10%，但小于40%；D3：腓肠肌脂肪浸润>40%，但<70%；E：病例8，男，32岁；E1：大腿近端肌肉均无脂肪浸润；E2：左侧股中间肌脂肪浸润<10%，右侧股中间肌无脂肪浸润；E3：腓肠肌脂肪浸润>40%，但<70%；比目鱼肌脂肪浸润>10%，但<40%；趾长伸肌脂肪浸润<10%。

3 讨 论

DM1是常染色体显性遗传病，累及骨骼肌、心脏、内分泌等全身多个系统[2]。最常见的症状是肌强直、肌无力及肌萎缩。肌强直特征性表现为患者用力握拳后无法立刻松开或体格检查叩击肌肉有肌球出现。肌强直多为动作启动时或休息后更为明显，活动后可缓解，称为“热身现象”[3]。同时，DM1存在“遗传早现”现象[4]，即在有家族史的家系中，子代发病时间更早，症状更重。本研究中病例1和病例9为父女，女儿较父亲发病早，与文献报道一致。

DM1骨骼肌病理显示Ⅰ型肌纤维萎缩为主，Ⅱ型肌纤维占优势，而DM2型恰好相反[5]。本研究中，绝大多数患者骨骼肌活检病理中可见核内移、核聚集，部分患者可见肌浆块，以上均为DM1特征性的病理表现，同时伴有少量肌纤维的变性、坏死，这也提示DM1并非以肌肉坏死为主要特征，因此肌酸激酶并不显著增高，本研究中4/11患者CK正常，7/11增高幅度为186～384 U/L，与文献报道一致[6]，上述特征可与肌炎、DMD等肌病相鉴别。

通过观察双下肢肌肉磁共振，我们发现，DM1患者肌肉受累主要表现为选择性脂肪浸润，而炎性水肿少见，这与Duchenne型肌营养不良同一肌肉可见脂肪浸润及炎性水肿共存的现象不同。既往研究表明，多种肌病存在选择性脂肪浸润[7]。LGMD2A患者主要累及大腿后群肌和股薄肌、腓肠肌和比目鱼肌内侧头；LGMD2D患者下肢前群肌比后群肌受累更严重[8]；LGMD2B、DM2患者大腿肌肉的累及是弥漫性的而非选择性的[9～11]。Peric等[9]观察到71%的DM1患者下肢肌肉存在脂肪浸润，且小腿肌肉更甚。本研究研究同样观察到双下肢远端肌肉脂肪浸润程度重于近端，与患者远端无力重于近端的临床表现相吻合。到目前为止，选择性脂肪浸润的原因尚不清楚。有学者认为使用越频繁的肌肉受力越多，脂肪浸润越重。一项研究证实，小腿在行走和维持姿势稳定时较大腿受力更多，因此小腿受累更重且更早[12，13]。也有学者认为，长度、形状、涉及关节数量的差异均可导致肌肉受累程度不同[14]；还有一些学者认为，肌肉的选择性受累与Ⅰ型、Ⅱ型肌纤维分布有关，Ⅰ型肌纤维分布多的肌肉如腓肠肌受累严重[3]，此外，股中间肌、比目鱼肌、腓骨长肌也是脂肪浸润较常累及的肌肉[2]。这也与本研究观察到的结果相一致。同时，本研究也观察到虽然大多数下肢肌肉均有脂肪浸润，但股直肌未受累，这种现象被称为新月形股骨周围征，该特征可作为与其他类型肌病的重要鉴别点，当然，未来需要观察更多的病例验证该结论。

因此，双下肢MRI是检测DM1肌肉受累的敏感工具，肌肉MRI可以帮助指导进一步的肌肉活检、基因检测，并可成为DM1临床试验重要的评估工具[14]。未来我们或许可以运用磁共振评估脂肪浸润程度，并将其作为一种非侵入性的生物标志物来反映病变的严重程度[3]。但由于本研究样本量较小，对DM1特征性描述缺乏统计学依据，仍需在今后的工作中收集更多的数据比如肌肉-脂肪比、残余肌肉体积等参数加以分析证实。DM1发病率较低，入组患者数量较少，在后续的研究中，尤其在骨骼肌磁共振方面，应进行以每位患者为基础的纵向MRI研究，以分析该疾病的进展。