血清同型半胱氨酸与妊娠期糖尿病HbA1c及胰岛素抵抗的相关性研究

潘翠琦,聂韩永,潘碧琦,邓明华

1.广州市东升医院检验科，广东广州 510120;2.广州市增城区妇幼保健院检验科，广东广州 511300;3.广东省妇幼保健院检验科，广东广州 511442

妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠前代谢正常或有潜在的糖耐量下降，妊娠后才发现的糖尿病。国外报道GDM发病率为1.0%～14.0%[1-2]，我国发病率为5.3%～17.5%[3-4]。GDM可增加流产、子痫前期、巨大儿、新生儿缺氧、新生儿低血糖及分娩后孕妇糖尿病、后代糖尿病及肥胖风险。大量研究发现，同型半胱氨酸(Hcy)与糖尿病及血管并发症有密切关联[5]，但Hcy与GDM患者的HbA1c及胰岛素抵抗关联的研究较少。基于此，本研究旨在探讨GDM患者Hcy水平与HbA1c及胰岛素抵抗的相关性，为临床防治GDM提供借鉴。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究经广州市东升医院伦理委员会批准，所有研究对象知情同意，研究内容符合《赫尔辛基宣言》相关伦理准则。GDM的诊断参考《妇产科学(8 版)》[6]中关于GDM相关诊断标准，口服葡萄糖耐量试验前禁食8 h，口服75 g葡萄糖的液体300 mL，服糖前及服糖后1、2 h血糖值应分别低于5.1、10.0、8.5 mmol/L，超出任何一项水平即可诊断为GDM。将2020年4-10月于广州市东升医院产科建档定期产检的正常妊娠孕妇60例(对照组)及GDM患者65例(GDM组)作为研究对象。对照组孕妇中年龄21～34岁，平均(28.30±4.16)岁；孕周14～26周，平均(22.60±2.09)周；孕次1～3次，平均(2.11±0.69)次；体质量指数(BMI)为23.69～27.35 kg/m2，平均(24.89±0.68)kg/m2。GDM组孕妇年龄21～37岁，平均(28.80±4.62)岁；孕周13～27周，平均(22.90±3.86)周；孕次1～4次，平均(2.05±0.68)次；BMI为23.84～27.66 kg/m2，平均(24.52±0.73)kg/m2。两组孕妇年龄、孕周、孕次、BMI比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)GDM孕妇均符合GDM的相关诊断标准；(2)均为单胎妊娠，妊娠周龄清楚。排除标准：(1)存在严重心、肝、肾等器官病变；(2)患恶性肿瘤、血液系统疾病、内分泌系统疾病；(3)患精神疾病无法配合；(4)近3个月内有服用影响Hcy代谢的药物；(5)患孕前糖尿病(PGDM)、肝病、肾病等；(6)合并其他妊娠并发症者，如妊娠高血压、子痫前期、子痫、异位妊娠、妊娠剧吐、甲状腺疾病、多囊卵巢综合征等。

1.3方法 所有受试者均晨起抽取空腹静脉血5 mL，离心15 min后分离血清，采用日立7600全自动生化分析仪酶法检测空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)；采用循环酶法检测血Hcy水平；采用Beckman化学发光免疫测定仪监测空腹血胰岛素(FINS)水平。FPG、HbA1c试剂盒购自日本和光纯药工业株式会社；Hcy试剂盒购自上海恒远生物公司；FINS试剂盒购自德国西门子公司。计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5；计算稳态模型胰岛 β细 胞 功 能 指 数(HOMA-β)，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)。

2 结 果

2.1FPG、Hcy、HbA1c水平及HOMA-IR、HOMA-β比较 GDM组的FPG、Hcy、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)；GDM组的HOMA-β低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

2.2Hcy与FPG、HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β的相关性分析 Pearson相关分析显示，Hcy与FPG、HbA1c、FINS、HOMA-β呈弱相关(r=0.294、0.198、0.253、-0.237，P<0.05)，Hcy与HOMA-IR呈中等相关(r=0.367，P<0.05)。见图1～5。

表1 两组受试者的FPG、Hcy、HbA1c水平及HOMA-IR、HOMA-β比较

图1 Hcy与FPG结果的散点图

图2 Hcy与HbA1c结果的散点图

图3 Hcy与FINS结果的散点图

图4 Hcy与HOMA-IR结果的散点图

图5 Hcy与HOMA-β结果的散点图

3 讨 论

GDM除引起孕期、产科并发症外，妊娠期高血糖还将增加孕产妇产后糖尿病、代谢综合征、心血管疾病等远期健康风险；强化孕期血糖管理被证实可有效减轻母婴并发症。氨基酸代谢失衡状况与GDM患者胰岛素分泌有关，有研究发现，精氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丙氨酸及某些酰胺肉碱与GDM 患者餐后2 h血糖、FINS及HOMA-IR有相关性[7]。孕产期加强某些氨基酸的监测或可为GDM患者血糖控制提供新的思路，继而减少频繁的胰岛素注射带来的尿结晶、血压不稳、体质量上升及内环境变化等风险。Hcy是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸向半胱氨酸代谢中的重要中间产物。有研究发现，正常孕妇中70%～80%的Hcy以二硫键与血浆清蛋白结合，20.0%～30.0%为二聚体同型Hcy，另外有约1.0%的Hcy以还原型游离硫醇分布在血液循环中；而在GDM患者中Hcy与血浆清蛋白结合比例显著下降，血浆中Hcy水平上升[8]。郑克琼等[9]研究显示，GDM患者Hcy水平显著高于正常妊娠孕妇；倪菲菲等[10]亦证实了GDM患者与正常妊娠孕妇相比，血中Hcy水平显著升高。

本研究显示，GDM组的FPG、Hcy、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR均高于对照组(P<0.01)；GDM组的HOMA-β低于对照组(P<0.01)。说明GDM患者与正常孕妇比较，存在Hcy、HbA1c水平上升及胰岛素抵抗现象。GDM患者虽然FINS分泌有所增加，但由于胰岛素抵抗的存在，额外分泌的FINS并不能抵消胰岛素抵抗所导致的高血糖。HbA1c是红细胞与血清中糖类结合的主要产物，其通过缓慢、持续及不可逆的糖化反应形成，HbA1c水平取决于血糖水平及血糖与血红蛋白接触时间，是间接反映受试者过往8～12周平均血糖水平的重要指标，随FPG水平的上升而上升。

李海燕等[11]研究发现，GDM患者中Hcy与FPG、HOMA-IR呈正相关(r=0.428、0.361，P<0.05)。SAMPATH等[12]研究发现2型糖尿病患者的Hcy与HOMA-IR呈正相关，与HOMA-β呈负相关，且Hcy水平可作为胰岛素抵抗的独立预测因子。本研究显示，Hcy与FPG、HbA1c、FINS、HOMA-β呈弱相关，Hcy与HOMA-IR呈中等相关。提示Hcy可能引起胰岛素抵抗，其原因可能有：(1)高水平的Hcy可通过引起脂肪组织的内质网应激反应，导致脂肪组织对胰岛素敏感性受到抑制，炎症因子分泌增加，并且引起巨噬细胞浸润，干扰胰岛素信号传导，经多种机制诱发胰岛素抵抗。谢明林等[13]在孕早期检测了hs-CRP、TNF-α及IL-6等炎症因子水平，结果发现，GDM患者的hs-CRP、TNF-α及IL-6水平均显著高于正常孕妇。(2)高Hcy可能诱发排尿过度，导致水溶性的维生素B族、叶酸过度丢失，而叶酸及维生素B可促进胰岛素分泌细胞分化，其缺乏可导致胰岛素抵抗。谢琴等[14]对GDM患者与正常孕妇的Hcy、叶酸、维生素B12检测后发现，GDM患者的Hcy水平显著高于正常孕妇，而叶酸、维生素B12水平显著低于正常孕妇。(3)最近的相关研究发现Hcy可影响多种脂肪因子的表达，如脂联素、瘦素、RBP4、Nesfatin-1的表达失调，可导致胰岛素抵抗[15-16]。

高Hcy可引起血管内皮细胞损伤，引发凝血因子的异常激活，导致凝血调节蛋白在内皮细胞的表达，并下调其活性，进而引发包括胎盘供血不足、绒毛坏死等不良妊娠结局，加强孕期的Hcy水平监测，采取积极措施促使GDM患者Hcy水平回归正常，理论上有助于减少不良妊娠结局发生率。以往对GDM的关注重点是其胰岛素抵抗状况，并根据胰岛素抵抗程度采取饮食治疗、胰岛素注射等加以控制，尽可能维持血糖至正常水平，以实现改善母婴结局的目的。本研究显示GDM患者的Hcy与胰岛素抵抗有明显的相关性。Hcy可能经直接或间接途径诱发胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是诱发GDM或加重GDM症状的重要原因；因此通过监测Hcy水平，有助于指导临床医师针对性地给予降Hcy相关药物治疗，可能有助于改善胰岛素抵抗程度，继而减少孕产期的不良事件，保障母婴安全。

综上所述，GDM患者存在 Hcy水平上升，Hcy与FPG、HbA1c、FINS及HOMA-β呈弱相关，与HOMA-IR呈中等相关。在GDM患者中监测血Hcy水平、HbA1c及胰岛素抵抗水平，有助于病情判断、治疗指导，从而改善患者胰岛素抵抗水平，提升孕期管理质量。