血清BDNF、CA125及HE4联合用于卵巢癌诊断的效能分析

郭晓莉，陈艳梅

陕西省延安市人民医院妇科，陕西延安 716000

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，由于早期症状不明显，多数患者确诊时已经处于肿瘤晚期，而早期治疗5年生存率远高于晚期治疗，因此尽早地诊断对提高患者的生存率有着重要意义[1-2]。卵巢癌早期症状隐匿，单靠临床症状远远不能确诊，所以就必须结合其他生化检验项目或影像学检查以期尽早明确诊断，妇科查体、阴道超声、腹部CT均可提示卵巢肿瘤的发展情况，操作简单、创伤性小，但在实际临床应用中，对于卵巢癌的筛查和诊断准确性参差不齐[3-5]。在其他相关研究中提到人体血清中某些生化指标在卵巢癌的诊断中有着一定的价值，如血清糖类抗原125(CA125)、人附睾蛋白4(HE4)、血清间皮素及血管内皮生长因子C(VEGF-C)等，这几项指标在健康者血清中的水平与卵巢癌患者中存在明显差异，因此可以作为卵巢癌早期诊断的检测指标[6-7]。本研究从2018年1月至2021年2月本院收治的卵巢癌疑似患者中选取223例作为研究对象，探讨血清脑源性神经营养因子(BDNF)、血清糖类抗原125(CA125)及人附睾蛋白4(HE4)三者联合检测对卵巢癌的诊断价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 经本院伦理委员会批准，选择2018年1月至2021年2月本院收治的卵巢癌疑似患者223例作为研究对象，年龄32～68岁，平均(50.24±10.21)岁。纳入标准：(1)有明显的临床症状，临床医师结合病史与影像学检查结果怀疑为卵巢癌者；(2)临床资料完整者。排除标准：(1)已经确诊患有卵巢脓肿、宫颈炎等生殖道疾病或其他恶性肿瘤者；(2)近期有相关药物治疗，对检测指标造成影响者；(3)合并严重心、肝、肾等脏器原发性疾病。所有患者对本研究知情并同意。

1.2方法 采集所有患者晨起空腹外周静脉血5 mL，室温静置30 min，采用高速离心机离心(上海医用分析仪器厂，1 200 r/min离心10 min)，取上清液置于-80 ℃保存。采用化学免疫发光法检测血清BDNF、CA125及HE4水平，试剂盒均由德国罗氏公司提供，检测步骤严格按照说明书进行操作。各指标阳性判断标准：血清BDNF>800 pg/mL、CA125>35 U/mL、HE4>140 pmol/L为阳性。所有患者最终均进行病理组织学检查以明确诊断。

2 结 果

2.1病理检查及血清BDNF、CA125、HE4检测结果223例疑似患者经病理检查确诊卵巢癌有180例，排除其他疾病43例，单项检测及3项联合检测结果见表1～4。

表1 血清BDNF检测结果与病理检查结果对比(n)

2.2血清BDNF、CA125、HE4单项检测与3项联合检测的诊断效能 血清BDNF、CA125、HE4联合检测的灵敏度、准确率均高于单项检测(P<0.05)；特异度对比差异无统计学意义(P>0.05)，3项单项检测的灵敏度、特异度及准确率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表2 血清CA125检测结果与病理检查结果对比(n)

表3 血清HE4检测结果与病理检查结果对比(n)

表4 3项联合检测检测结果与病理检查结果对比(n)

表5 不同检测方法诊断效能对比[n/n(%)]

2.3血清BDNF、CA125、HE4表达水平对比 病理检查确诊为阳性者血清BDNF、CA125、HE4表达水平均高于阴性者(P<0.05)，见表6。

表6 病理检查阳性者与阴性者血清BDNF、CA125、HE4水平比较

3 讨 论

卵巢癌是女性常见的生殖系统三大恶性肿瘤之一，根据肿瘤的发展可分为4个阶段，早期患者症状隐匿，因此难以及时发现，在确诊时往往已经是晚期，这时候再经手术治疗，5年生存率最高只有30%，而在早期进行手术治疗5年生存率最高可达92%，因此尽早诊断在本病的治疗中具有重大意义，寻找一种有效、准确的诊断方法在临床上已经成为一项重要的研究内容[8-10]。在卵巢癌的诊断中，现代影像学检查和广义肿瘤标志物是极为重要的两项内容，其中临床症状是先决条件，患者自感身体不适，长期出现不明原因的消化道或泌尿道症状，卵巢有激素分泌等其他功能障碍，或者在绝经后触摸子宫附件仍能触及卵巢，在年轻女性中触诊发现卵巢肿大、固定、硬化等异常情况。对于早期可以触摸到肿块的患者需要结合影像学检查定位诊断，而对于某些原发性肿瘤，可能存在卵巢外转移并在盆腔中形成小结节，这种情况仅依靠一种影像学检查是远远不够的。通过子宫直肠穿刺检查、阴道后穹窿吸液涂片检查以及腹水细胞学检查来诊断卵巢癌也是一种较为准确的诊断手段。除了上述诊断方法外，血清标志物近年来更多地被应用于临床，有些研究中均将多种血清标志物应用于卵巢癌的诊断[11-12]。

HE4与CA125在临床上都常作为卵巢上皮癌的检测指标，HE4最早被当作与精子成熟相关的蛋白酶抑制剂，后来研究发现其在健康人体的卵巢组织中少量表达或不表达，而在卵巢癌患者体内大量表达，因此可作为一项诊断卵巢癌的检测指标[13]。CA125在正常卵巢组织中不存在，而存在于卵巢上皮性肿瘤组织中，其作为检测指标时，单独检测的特异度、灵敏度比较低。BDNF是20世纪80年代国外首先发现的一种具有神经营养作用的蛋白质，能够经过信号刺激后释放到细胞外，与膜上受体相结合形成信号通路，帮助下游原癌基因信号传导，从而调节一系列的肿瘤活动[14]。相关研究中证实，BDNF参与了卵巢癌组织的侵袭与转移过程，在临床上作为一项诊断指标具有合理性，且在卵巢癌患者的预后中有一定的监测价值[15-16]。癌细胞需要大量血供，会加速组织血管的增殖、生长，因此BDNF在许多人体恶性肿瘤中均存在异常表达，例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌等。本研究结果显示，病理诊断为阳性者血清BDNF、CA125、HE4水平均高于阴性者(P<0.05)。在相关研究中提到健康人血清BDNF<800 pg/mL、CA125<35 U/mL、HE4<140 pmol/L，而卵巢癌患者血清这3项指标水平则会呈现异常升高的状态。魏秀丽等[13]研究中检测不同卵巢疾病患者的血清间皮素、HE4、CA125及VEGF-C水平，结果显示卵巢恶性病变患者与交界性肿瘤患者有3项均值均高于良性病变组(P<0.05)，随着肿瘤恶性程度增加，这4种血清学指标均值均升高(P<0.05)，与本研究结果具有共同之处。

有研究显示，经有效治疗的卵巢癌患者体内CA125水平明显下降，若尚未到达正常范围，提示有肿瘤细胞残留的可能，95%的残存肿瘤患者其血清CA125水平>35 U/mL[17]。除了肿瘤之外，其他妇科良性疾病患者也可能出现血清CA125的异常升高，如子宫内膜疾病、卵巢囊肿、宫颈炎及子宫肌瘤等，因此单靠此项指标远不能确诊卵巢癌。另外，多数卵巢癌确诊患者血清HE4水平都会出现升高，且其水平与年龄呈正相关，年龄越大HE4水平越高，健康人血清HE4水平<140 pmol/L，而在卵巢癌患者中则表现为高水平[18]。在本研究中，将血清BDNF、CA125、HE4单项检测或3项联合检测应用于卵巢癌的诊断中，结果显示，3项联合检测的灵敏度、准确率均高于各项单项检测(P<0.05)，3项单项检测的灵敏度、特异度及准确率差异无统计学意义(P>0.05)。多项联合检测很好地弥补了单一检测的不足，提高了对卵巢癌的诊断效能。苏媛媛等[19]研究将HE4、CA125和D-二聚体(D-dimer)联合用于卵巢癌早期筛查，结果显示，卵巢癌组HE4、CA125和D-dimer水平显著高于良性组和健康组(P<0.05)，良性组 HE4水平高于健康组(P<0.05)，说明 HE4在卵巢癌的诊断中相比之下更加有特异性，CA125、HE4联合检测的灵敏度(90.31%)高于 HE4(88.93%)、CA125(73.71%)以及D-dimer(64.89%)单项检测，而三者联合检测的灵敏度(94.87%)不仅高于3项单独检测，还高于CA125、HE4二者联合检测(90.31%)，与本研究结果相同。

综上所述，在卵巢癌的早期诊断中，应用多种血清标志物进行联合检测，准确率较高，有助于疾病的早期诊断和治疗。