真实世界中鹿瓜多肽注射液对骨折人群肾功能的影响实效研究

曾新雨 王志飞 黎元元 张清 谢雁鸣 高明慧

摘要 目的：探究真实世界骨折人群患者使用鹿瓜多肽注射液是否会对肾功能造成影响。方法：在全国26家三甲医院的医院信息系统（HIS）中选取使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者（鹿瓜组）12 847例和未使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者（对照组）12 619例的信息进行研究。运用GBM倾向评分加权法控制混杂因素，通过Logistic对比分析真实世界2组人群的肾功能异常是否存在统计学差异。结果：Logistic分析发现，2组人群的肾功能（Cr、BUN）异常结果差异无统计学意义（P>0.05）;倾向评分加权后的Logistic发现，2组人群的肾功能（Cr、BUN）异常结果差异无统计学意义（P>0.05）。结论：根据目前数据和分析方法，认为鹿瓜多肽注射液可能不会引起患者的肾功能（Cr、BUN）异常。

关键词 鹿瓜多肽注射液;肾功能;骨折;不良反应;真实世界;医院信息系统;倾向性评分;实效研究

Research on Deer Melon Polypeptide and Osteopeptide Injection on Renal Function of Fracture Patients in Real World

ZENG Xinyu1，2，WANG Zhifei1，LI Yuanyuan1，ZHANG Qing2，XIE Yanming1，GAO Minghui3

（1 Institute of Basic Clinical Medicine of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Wangjing Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100102，China; 3 School of Statistics，Renmin University of China，Beijing 100872，China）

Abstract Objective：To investigate whether the use of deer and melon polypeptide injection in patients with fractures in the real world might affect their renal function.Methods：In the hospital information system（HIS） database of 26 first-class hospitals in China，a total of 12 847 fracture patients（lugua group） and 12 619 fracture patients（control group） without lugua polypeptide injection were selected for the study.Weight method of GBM tendency score was used to control confounding factors，and logistic comparison was conducted to analyze whether there were statistical differences in renal dysfunction between the two groups in the real world.Results：Logistic analysis was used to analyze the differences of abnormal results of renal function（Cr and BUN） in the 2 groups，and the（P>0.5）.The differences of abnormal renal function（Cr and BUN） results between the 2 Logistic groups after weighted by the propensity score（P>0.5）.Conclusion：according to the current data and analysis methods，it is believed that deer melon polypeptide and osteopeptide injection may not cause abnormal renal function（Cr and BUN） in patients.

Keywords Deer melon polypeptide and osteopeptide injection; Renal function; Fracture; Side effect; Real world; Hospital information system; Propensity score; Pragmatic research

中图分类号：R283;R683文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.021

鹿瓜多肽注射液是將梅花鹿骨骼和甜瓜的干燥成熟种子分别提取后，再经过超滤，最终将二者的提取液合并而制成的灭菌水溶液[1]，具有促进新骨形成，抗炎止痛的作用，在风湿病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨折、创伤修复及腰腿疼痛等疾病的辅助治疗中有着显著的临床疗效[2]。鹿瓜多肽注射液是国家基本医疗保险药品目录品种，临床应用人群广，因此安全性受到广泛关注。该药能引起过敏、胸闷心慌、恶心呕吐等不良反应[3-7]，但对肝肾功能的影响则未见文献报道。本研究为了探究在骨折患者中使用或不使用鹿瓜多肽注射液的肾功能异常是否存在差异，选取了使用和未使用鹿瓜多肽注射液骨折患者的信息，分别在其用药前后进行采血并测量尿素氮（BUN）值和肌酐（Cr）值，再对测量值的变化进行分析，从而得出较为真实的结果，以作为临床更加安全、规范用药的依据，避免发生不良反应事件。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究分析的数据均来自中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的HIS数据库[8]。每例患者的数据都由5个部分的数据构成，这5个部分包括患者的基本信息、患者的中、西医诊断、患者的医嘱实施情况和各种理化指标[9]。未控制混杂因素时的组间差异共获取使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者12 847例和未使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者12 619例，分布于全国范围的26家三甲医院。

1.2 数据标准化处理 在统计分析之前，为了避免分析患者信息的重复记录，并且确保每条记录的信息之间有所联系，诊断和医嘱的名称保持一致，用药剂量单位和理化指标结果真实有效，使最终的整体分析数据有效可靠，我们将HIS和LIS数据库的信息进行标准化[10]。标准化的内容包括：将没有实施的无用医嘱、不一致和重复数据进行剔除处理;对医嘱名称、中西医诊断名称、用药剂量单位、实验室理化检验指标等进行标准化。

1.3 数据纳入 纳入使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者作为鹿瓜组，并按照巢式病例对照设计，以性别相同、入院病情相似和年龄±5岁作为匹配条件，从未使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者中匹配病例，形成对照组。纳入分析影响因素包括性别、年龄、入院病情、住院费用、费用类别、住院天数分段、病重天数分段、病危天数分段、鹿瓜组和对照组共有合并病的频数前30位合并病、鹿瓜组和对照组共有合并用药的频数前30位合并用药。

1.4 结局指标 本研究以骨折患者用药前后Cr值和BUN值是否发生异常变化为结局指标，2组人群均按以下方法进行提取分析指标：患者用药前的“理化指标值”由患者开始用药前一周内最后一次测得的Cr和BUN的测定值表示，用药后的“理化指标值”由患者停药后一周内第一次测得的Cr和BUN的测定值表示。以下2种情况记录为“用药后正常变化”。1）用药前的“理化标准值”正常或异常，用药后的“理化标准值”正常。2）用药前和用药后的“理化标准值”均为异常，但是用药后的“理化标准值”比用药前的“理化标准值”的异常程度小。另外，以下2种情况记录为“用药后异常变化”。1）用药前的“理化标准值”正常，用药后的“理化标准值”异常。2）用药前和用药后的“理化标准值”均为异常，但是用药后的“理化标准值”比用药前的“理化标准值”的异常程度大。

由于不同医院的肾功能检测方法和检测制剂的不同导致Cr和BUN测定值的正常范围标准有一定的差异，所以需要根据不同医院Cr和BUN测定值的正常范围标准来考虑异常值情况。只有当Cr和BUN测定值等于或超过正常范围上限的120%才定义为异常。

1.5 统计学方法 应用SAS 9.2统计软件处理数据，对各变量的分布情况采用χ2检验，初步明确潜在混杂因素的组间分布差异特征;应用R统计软件中的Twang包分别进行Logistic回归分析和倾向评分加权的Logistic回归分析，进一步明确鹿瓜组和对照组之间肾功能异常是否存在差异。

2 结果

2.1 未控制混雜因素时的结果 未控制混杂因素时的组间差异共获取使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者12 847例和未使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者12 619例，分布于全国范围的26家大型三甲医院。在鹿瓜组12 847例中有4例CR异常和11例BUN异常;在对照组12 619例中有2例CR异常和5例BUN异常。

从医学专业角度判断，2组一些人口学变量（如年龄、性别），以及入院病情、医疗费用、合并用药、合并疾病情况差异有统计学意义（P<0.05）。而这些变量相对复杂，并且其本身也可能会造成患者肾功能异常变化，在混杂因素未得到控制之前，经χ2检验所得到的结果也许会因为混杂变量在2组间的分布不同而比本应该得到的结果或大或小，因此结果所反映的药物对肾功能影响并不可靠。为了得到更加真实的效应估计，要进一步控制包括上述因素等在内的多种潜在混杂因素影响，以进一步客观评估品种对肾功能影响的临床实效。

2.2 混杂因素的控制

由于协变量在鹿瓜组和对照组2组间的分布差异较为显著，为了平衡这种差异的影响，以尽量控制已知的所有混杂因素造成的偏倚，本研究将采用GBM倾向性评分法来控制这些混杂因素。

2.2.1 混杂因素对处理分配的影响程度 由于不同的协变量在计算倾向评分过程中的相对影响程度不相同，所以在估计倾向评分时，还需要依据各个协变量对模型对数似然改善的贡献，对它们在处理分配上的影响程度进行测量和排序。影响程度排在前10位的协变量是住院总费用、头孢替安、病重天数、颅脑损伤、今天格胶囊、病危天数、阿托品、头孢唑啉、维生素C、苯巴比妥钠。

2.2.2 倾向性评分法平衡混杂因素 本研究使用广义增强模型（Generalized Boosted Models，GBM）来估计倾向评分，该方法是通过使K-S统计量的不断迭代优化来使其达到最小，使鹿瓜组和对照组之间的混杂因素最终能得到很好的平衡。本研究通过设置最大迭代次数为1 500来使K-S统计量达到了最小。此外，在每次迭代过程中，将每个协变量的两阶交互项也考虑进来，这样可以让对数似然函数达到最优化，并且也能够保证模型形式的正确识别和模型的精确估计。最后，为了得到一个作用最重要的、只体现交互项的协变量的稀疏模型，将对模型中绝大多数与研究不相关的协变量进行剔除，并且还需要考虑一个足够小的收缩系数，本研究所取的收缩系数为0.01。本研究根据各方面（专业知识、真实世界数据等）的情况来判断，已筛选出包括患者基本信息、病情、费用、合并疾病和合并用药等49个可疑的混杂因素作为协变量。鹿瓜组和对照组在倾向评分加权前，大多数协变量的K-S检验的P<0.05，差异有统计学意义;而经过倾向评分加权后，大多数变量的K-S检验的P>0.05，即通过倾向评分加权处理后，鹿瓜组和对照组之间协变量的分布差异得到了很好的平衡。见表1。另外，当数据中出现缺失值时，该方法也能很好地平衡2组间的缺失率。

倾向评分加权前和加权后效应量（Effect Size）发生变化。见图1。其中，蓝色线条表示的是变量的效应量降低，红色线条表示的是变量的效应量增加，红点表示的是差异有统计学意义，绝大多数变量降低的幅度较大，而只有部分变量效应量稍有增加。

图2和图3展示了加权前和加权后，鹿瓜组和对照组协变量K-S检验P值，鹿瓜组和对照组加权前协变量K-S检验的P值均用实心圈表示，鹿瓜组和对照组加权后协变量K-S检验的P值均用空心圈表示。加权前，几乎所有P值都接近于0，即所有协变量在2组间的分布差异有统计学意义。加权后，在[0，1]区间内，P值几乎呈现均匀分布，这说明加权后有效地消除了大部分协变量在2组之间的差异，此时接近于一个随机试验，而在随机试验当中，接受协变量在2组间无差异分布。因此可认为，此时协变量的平衡效果满意。

2.2.3 Logistic回归分析 本研究建立Cr和BUN测定值异常变化的对数似然比关于分组变量是否用鹿瓜多肽注射液的Logistic回归模型，来进一步探索鹿瓜多肽注射液对肾功能异常变化的影响，分组变量回归系数的含义就是处理效应的估计值。估计处理效应分别采用的是以下2种方法：1）Logistic回归，此时未加入协变量进行调整，也未考虑任何混杂因素;2）倾向性评分加权的Logistic回归，可以平衡大部分混杂因素，相当于一个随机试验，所以不需要再加入协变量进行调整。此2种方法所得的结果中，第2种方法比第1种更为准确，其具体分析结果见表2。第1种方法采用χ2检验，2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。为了平衡混杂因素，使用倾向评分对对照组个体进行加权处理后，再次进行单变量logistic回归，回归系数大于0，鹿瓜组的肾功能（Cr、BUN）和对照组之间差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

3.1 本研究的结果 从现有数据来看，鹿瓜多肽注射液可能不会对患者肾功能产生影响。骨折是临床上常见的疾病之一，主要是由外伤和骨骼本身的疾病所导致，主要临床表现为疼痛、骨摩擦音和活动障碍。在骨折的治疗中，促进骨折愈合是防止发生并发症和加快功能活动恢复的关键。而有5%～10%的骨折患者会出现延迟愈合或骨不愈合的现象[11]。吕鹏[12]、刘国辉等[13]将使用鹿瓜多肽注射液治疗骨折患者，与未使用鹿瓜多肽注射液的骨折患者比较，发现鹿瓜多肽注射液能够加快骨折愈合的速度和提高骨折愈合的质量。鹿瓜多肽注射液作为骨折辅助治疗最常见的药物，其含有的诱导骨形成多肽类生物因子是鹿瓜多肽注射液发挥作用的最主要物质[14]。但是有研究显示这些肽类物质和鹿瓜多肽注射液中的辅料（右旋糖酐40）是鹿瓜多肽注射液引起人体不良反应的最主要物质[15]，而肾功能损害是药物最常见的不良反应之一，确定这些物质是否会对患者肾脏造成损害对于指导临床用药至关重要。

本研究未发现2组人群存在明显的肾功能异常差异。本研究在收集整合标准化HIS数据，并对指标数据进行提取分析后，再平衡协变量对处理分配的影响以减少已知混杂因素对结果造成的偏倚。倾向性评分加权后，协变量在鹿瓜组和对照组2组间的分布差異得到了很好平衡，此时认为混杂因素的干扰已经排除。最后采用2种Logistic 回归评价鹿瓜组与对照组导致结局指标发生异常变化，2组比较差异无统计学意义（P>0.05），提示骨折人群患者使用或不使用鹿瓜多肽注射液的肾功能异常无明显差异，说明骨折患者使用鹿瓜多肽注射液后可能对肾功能的异常变化基本无影响。

尚无鹿瓜多肽注射液对肾功能有影响的文献报道。该产品上市后，企业委托广东省药品不良反应监测中心，采用医院集中监测的方式对鹿瓜多肽注射液上市后安全性开展再评价。共监测21家医院，收集患者12 308例，不良反应发生率为1.44‰，没有发现用药后肾功能异常的病例。检索鹿瓜多肽注射液不良反应的报道，其不良反应类型及临床表现包括：皮疹瘙痒、恶心呕吐、胸闷气短、气促、呼吸困难、静脉炎、心悸、血压降低、脸色苍白、口唇发绀、疼痛、寒战发热、神志不清、头痛头晕、表情淡漠、口唇麻木、躁动不安、大汗淋漓等[16-17]，也未见肾功能异常的报道。

3.2 本研究局限性

从研究方法的角度来说，尽管本研究采用的倾向性评分法是一种在控制混杂因素方面相对成熟的方法，该方法很好地平衡协变量在鹿瓜组和对照组间的分布情况，使在估计处理效应时所导致的选择性偏倚有了极大的减少[18]。该方法在提高临床观察性研究的诊疗证据质量和提高安全性观察性研究数据分析结果的外推性方面具有一定优势。但倾向性评分方法具有局限性，该方法只能对观测到的变量进行均衡，而无法对潜在的未知混杂因素进行均衡，会导致偏倚[19]。

从数据来源的角度来说，本研究的数据全部源自全国26家大型三甲医院HIS数据库，这些医院的诊疗水平和HIS数据库的数据质量相对较高，可以为开展真实世界临床研究提供良好数据支持，可以如实反映中药品种真实世界临床应用现状，具有良好的临床药学研究价值。但是又由于全国医院HIS结构大多不统一，而且信息量大，内容庞杂，无法直接利用文本数据，决定了数据的缺失、混杂、错误等的不可避免性[20]，因此在HIS数据库的基础上开展相关研究应该特别重视数据处理质量，尽量去控制混杂因素对结果所造成的偏倚，以确保研究结果客观真实可靠[21]。本研究已尽最大可能控制可能的混杂因素，并在选择统计方法上较为慎重，因此结果应该较为真实可靠。此外，HIS数据来源于医院级别为三级甲等医院并且数量相对较少，研究结论并不能完全适于基层医院和全国各个地区。

4 小结

本研究关注真实世界鹿瓜多肽注射液对肾功能影响，在电子医疗数据的基础上开展临床实效研究，并采用GBM倾向性评分法平衡混杂因素，对比分析真实世界骨折人群患者使用或不使用鹿瓜多肽注射液的肾功能异常是否存在差异。结果初步显示，骨折患者使用或不使用鹿瓜多肽注射液的肾功能异常差异不明显。鉴于本研究使用的倾向性评分法并不能够平衡未知的混杂因素，所以暂时还未将未知的混杂因素会对研究结局造成影响纳入考虑中，为了提升药物在临床应用中的安全性和合理性，使之为人民健康发挥更好的作用，仍然需要其他前瞻性研究和安全性监测结果的支持。

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（2020-03-15收稿 本文编辑：杨觉雄）