真实世界的参芎葡萄糖注射液临床联合用药特征分析

王桂倩+谢雁鸣+刘峘+张寅++贾萍萍++庄严

[摘要]为了分析真实世界参芎葡萄糖注射液的临床用药特征，提取全国19家三甲医院信息系统（HIS）数据库中使用参芎葡萄糖注射液患者的基本信息、中西医诊断信息、医嘱信息、实验室检查信息，采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 120进行关联分析，分析真实世界中参芎葡萄糖注射液临床用药及联合用药特征。符合纳入标准的8 316例患者的联合用药中，共包含523种西药和148种中药。联合用药频次最高的单个西药是阿司匹林1 908例（2294%），单个中药是疏血通注射液771例（927%）；2种中药是仙灵骨葆胶囊+鹿瓜多肽（规则支持度是255%），2种西药是阿托伐他汀+阿司匹林（关联规则度为1015%）；常与抗生素类、活血化瘀剂、肾上腺皮质激素类药物联合应用。参芎葡萄糖注射液临床上常与抗血小板药和活血化瘀药联合应用，有助于增强抗血小板聚集和活血化瘀作用；常与抗生素联合应用，治疗肺源性心脏病，注意联合应用时的配伍禁忌，保证临床用药安全性的前提下二者联合用药达到药效增强的作用。

[关键词]参芎葡萄糖注射液； 联合用药； 真实世界； 医院信息系统

《中国心血管病报告2015》[1]指出2014年中国心血管病死亡率仍居疾病死亡构成的首位，高于肿瘤及其他疾病。依据2010年第6次人口普查数据推算，2014年有8373万的城市居民和10234万的农村居民死于脑血管病。根据《中国卫生和计划生育统计年鉴》，2002—2014年冠心病死亡率呈上升态势。如何有效地防治心脑血管疾病成为当今医学领域的研究热点。参芎葡萄糖注射液为复方制剂，由盐酸川芎嗪和丹参组成，适应症为闭塞性脑血管疾病及其他缺血性血管疾病。参芎葡萄糖注射液已广泛应用于心脏血管方面，总有效率>90%，在肾内科、内分泌科、消化科、肿瘤科以及皮肤科、骨科的应用也逐渐增多，总有效率高，疗效稳定[2]。为了解参芎葡萄糖注射液在真实世界中的联合用药情况，本研究选择全国三甲医院信息系统（hospital information system，HIS）数据库中使用参芎葡萄糖注射液患者的中西药联合应用情况进行回顾性分析，旨在更好的指导临床联合用药，提高临床联合用药的安全性、科学性、合理性。

1材料与方法

11数据来源

中国中医科学院中医临床基础医学研究所基于全国39家三甲医院HIS建立的数据仓库[3]，使用参芎葡萄糖注射液的医院共19家，提取至少使用过1次参芎葡萄糖注射液的患者共8 318人。按照排除标准年龄≥100岁，住院天数≥365 d，排除2例患者，最终纳入8 316例。纳入患者的提取信息包括患者住院基本信息、中西医诊断信息、医嘱信息、实验室检查信息4个主要模块。

12数据标准化

数据来自于19家不同医院，各医院在同一种项目中所采用的标准不尽相同，为了便于统一分析，需要对数据进行规范化。数据规范化标准如下：西医诊断，根据国际疾病分类标准编码ICD10对西医疾病进行标准化。对于数据库中的西药，将商品名称转化为化学通用名称并合并相同项；对于中成药，将成分相同但剂型不同的药物进行归纳合并，其他中成药保留原始名称，对合并用药的分析均基于标准化后的数据。药物的分类根据《新编药物学》（第16版）定义[4]。

13统计学方法

采用SAS 93软件进行统计分析，对于合并用药分析采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 120对数据进行关联分析。

2结果

21一般信息

8 316例患者中，性别缺失760例，男性4 328例（5728%），女性3 228例（4272%）。患者年龄分段如下：18岁以下326例（392%），18～45岁2 266例（2725%），45～65岁3 258例（3918%），65～75岁1 287例（15485），75～90岁1 108例（1332%），90岁及以上71例（085%）。

22诊断信息

具有西医诊断的有6 853例，西医诊断由高到低前几位排名如下：炎症性疾病1 014例（1480%）、高血压病844例（1231%）、缺血性脑血管病824例（1202%）、骨关节病818例（1193%）、冠心病756例（1103%）。

23一般用药信息

用药途径缺失97例，8 211例患者中用药途径为静滴8 219例（949%），其他337例（389%）。单次剂量和日剂量应用前2位且用药剂量频次较大的均是100～200 mL（表1）；住院天数排名前3位的是15～28，8～14，4～7，住院28 d以内者占6656%；用药疗程天数排名前3位的是8～14，4～7，3及以下，疗程在14 d以内者占6462%。

24联合用药信息

241联合用药种数8 316例患者的联合用药表1参芎葡萄糖注射液单次剂量及日剂量

在HIS数据库中发现参芎葡萄糖注射液联合用

药种数的前5位分别是6种581例（699%），7种570例（685%），5种567例（682%），8种555例（667%），9种554例（666%），提示臨床用药中应用参芎葡萄糖注射液时一起联合应用的药物种类数是5～9种。

242参芎葡萄糖注射液联合单个药物及药理作用关联分析8 316例人均至少使用过1次参芎葡萄糖注射液，单个联合用药按使用频率由高到低进行排序（表2），西药中联合用药频次最高的是阿司匹林1 908例（2294%），中药中联合用药频次最高的是疏血通注射液771例（927%）。按单个药理作用频次由高到低排序

粗线表示联合使用频率≥268%；虚线表示频率≤035%；细实线表示频率介于两者之间；1安神剂；2清热剂；3活血利湿剂；4补益剂；5祛风除湿剂；6活血化瘀剂；7消食剂；8利湿剂；9化痰剂；10解表剂。

3讨论

31一般用药特征

临床上使用参芎葡萄糖注射液的人群多是中老年人，参芎葡萄糖注射液用法以静脉滴注为主，单次剂量和日剂量应用前2位且用药剂量频次较大的均是100～200 mL，用药情况大体符合说明书[5]静脉滴注，每天1次，每次100～200 mL的规定。住院天数及用药疗程均以1～14 d为主，符合说明书用药规定。

32联合用药特征

参芎葡萄糖注射液的患者以中老年为多，老年人的发病特点具有临床症状及体征不典型、多病共存、病情重、变化快、并发症多等特点，欲治愈疾病，需联合用药以达到增强疗效的目的。

参芎葡萄糖注射液与单个药物联合用药时西药以阿司匹林频率最高，中药以疏血通注射液频率最高。3种药物的药理作用有相近之处，参芎葡萄糖注射液属于复方制剂，每100 mL参芎葡萄糖注射液中含有100 mg盐酸川芎嗪注射液及20 mg丹参素，即川芎嗪及丹参素是参芎葡萄糖注射液的有效成分，其主要目的在于活血化瘀、养心通络。现代药理学研究[6]显示，川芎嗪对二磷酸腺苷（ADP）、胶原、凝血酶诱导的血小板聚集均有明显的抑制作用，并对已聚集的血小板有解聚作用，能对抗凝血酶诱导的单核细胞与血小板之间的聚集，可知川芎嗪有降表5参芎葡萄糖注射液联合多个西药用药情况（前5种）

粗线表示联合使用频率≥133%；虚线表示联合使用频率≤882%；细实线表示联合使用频率介于两者之间；1抗生素类药；2祛痰药；3降血脂药；4解热镇痛抗炎药；5抗心律失常药；6利尿药；7肾上腺皮质激素类药；8血管舒张药；9质子泵抑制剂；10钙通道阻滞药。

低血小板表面活性和聚集性的作用。阿司匹林具有解热镇痛抗炎及抗血小板聚集的作用，小剂量使用阿司匹林能抑制前列腺素合成酶的活性，使血小板内血栓素的生成减少，从而对抗血小板聚集和血栓形成。

参芎葡萄糖注射液和阿司匹林均有抗血小板聚集的作用，但作用机制不太相同，有研究显示二者合用有增强疗效的趋势，王丹[7]研究发现参芎葡萄糖注射液联合阿司匹林、低分子右旋糖苷组在治疗效

粗线表示联合使用频率≥3%；虚线表示频率≤077%；细实线表示频率介于两者之间；1天麻素；2银杏叶提取物；3疏血通注射液；4金水宝胶囊；5鹿瓜多肽；6氨溴索；7阿司匹林；8地塞米松；9利多卡因；10泮托拉唑。

果及血流变指标（全血黏度、全血还原黏度、血浆黏度、纤维蛋白原）均优于阿司匹林联合低分子右旋糖苷组，参芎葡萄糖注射液联合抗血小板药有更好的抗血小板聚集的作用。

参芎葡萄糖注射液与疏血通注射液等联合用药的频次也较高，但临床上不鼓励同类药联合应用，无依据地联合用药会增加用药风险，影响安全性和有效性，经济性差。多药合用往往导致不良反应发生率上升，这是因为联合用药既可因化学性质的变化，pH等改变而使微粒数增加，微粒进入血管后，引起

粗线表示联合使用频率≥155%；虚线表示频率≤466%；细实线表示频率介于两者之间；1清热剂；2补益剂；3祛风除湿剂；4活血化瘀剂；5化痰剂；6抗生素类药；7解热镇痛抗炎药；8抗心律失常药；9肾上腺皮质激素类药；10抗消化性溃疡药。

局部栓塞性损伤和坏死。

参芎葡萄糖注射液时常与抗生素类药物联合用药，经查阅文献二者联合用药常常用于慢性肺源性心脏病的治疗，多个研究显示[810]治疗效果良好，究其原因可能是肺心病急性加重期，极易出现肺内感染、缺氧和二氧化碳潴留、微循环障碍等并相互影响，在控制感染的基础上，降低血液浓度，改善微循环是必不可少的措施，参芎葡萄糖注射液能抑制血小板线粒体耗氧量和氧化磷酸化作用，降低血液黏稠度及TXA2（血栓素）水平及CD62P抗原水平，从而使血小板活化功能降低，血液循环阻力降低[11]，增加血氧饱和度及心脏的含氧量。应用抗生素控制感染的基础上，联合应用参芎葡萄糖注射液在治疗肺源性心脏病方面有更好的效果。亦有报道，参芎葡萄糖注射液与抗生素联合用药时，分别与左氧氟沙星、氟罗沙星、注射用阿莫西林钠克拉维酸钾、注射用哌拉西林钠舒巴坦钠、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、注射用青霉素钠、注射用盐酸头孢吡肟、夫西地酸钠等抗生素类药物存在配伍禁忌，应避免与上述药物联用[1213]，减少不良反应的发生，提高用药的安全性。

参芎葡萄糖注射液说明书注意事项中说明不宜与碱性注射剂（如利多卡因等）一起配伍，不宜与其他药物混合在同一容器内使用。中药注射液所含成分复杂，多为大分子有机物，与09%氯化钠注射液配伍可因盐析作用使中药注射液中的多种成分产生大量不溶性微粒，增加输液反应的发生。此外，多药合用也会发生药效学或药动学的改变而发生不良反应。

参芎葡萄糖注射液常常与螺内酯、呋塞米等利尿药联合用药，可能与川芎嗪可以降低缺血再灌注后血脑屏障的通透性来减轻缺血再灌注后脑水肿[14]有关，二者合用更迅速的改善脑内血管微循环，减轻脑水肿的症状。

炎症过程中最具标志性的因子C反应蛋白被认为与动脉粥样硬化及冠状动脉疾病的发生、发展和预后有密切关系，多位学者发现 [1518]参芎葡萄糖注射液可以降低血肿瘤坏死因子TNFα水平或者血清超敏C反应蛋白的水平，从而减轻脑梗死后继发炎性反應，保护脑细胞，临床上在常规治疗的基础上联合参芎葡萄糖注射液有更好的疗效。治疗心脑血管疾病时与前列地尔注射液、脑苷肌肽注射液、长春西汀注射液、注射用奥扎格雷钠等联合用药，可能出现不良反应，建议参芎葡萄糖注射液与其他西药注射液联合用药在换药时注意输液管的冲洗或更换新的输液器[13]。

氧化应激损伤在心血管疾病发生中的重要作用，参芎葡萄糖注射液对H2O2所致心肌细胞氧化损伤具有保护作用。研究发现[1920]参芎葡萄糖注射液能保护H9c2心肌细胞对抗H2O2诱导的氧化损伤，并提出参芎葡萄糖注射液与经CYP2C9代谢且治疗窗窄的抗凝药物（如华法林）尽量少联合使用，以免发生药物相互作用导致不良反应。

临床上应该在保证用药安全的前提下，合理控制药物的种类，采取联合用药以期达到药效增强治愈疾病的目的。

33设计思路及局限性

本研究属于回顾性研究，数据来源于真实世界HIS数据库，来自于19家大型医院，数据难免存在不统一、缺失、重复等现象，混杂因素相对较多使其研究结果具有一定的局限性。

同时HIS数据仓库也有其独特的优点，数据量大，数据类型多样，分析处理速度快，研究成本相对较低，其在一定程度上符合大数据的特征[21]，注重相关性而非简单的因果关系，可以很好的探索分析出参芎葡萄糖注射液临床联合用药的情况，可以科学、合理、安全的指导临床用药。

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