系统性硬皮病合并肝损伤1 例并文献复习

于研，李梦琳，郭涛，王磊，马秀亮，张峻岭

（天津市中医药研究院附属医院，天津 300120）

1 临床资料

患者女，72 岁，主因“面部、双手硬化性斑块10余年，加重1 个月余”，于2020 年10 月入院。患者10 余年前自面部及双手出现硬化性斑块，就诊于外院，考虑“硬皮病”，予中药汤剂口服，期间病情反复，遇冷时加重，双手可出现白-紫-红的变化。1 个月前双手症状较前加重，双上肢疼痛明显，随就诊于我院，以“系统性硬皮病（SSc）”收入院治疗。患者自发病以来，无畏寒发热、咳嗽咳痰、吞咽困难、胸闷憋气、腹痛腹泻等不适。患者既往高血压病史2 年，否认呼吸系统疾病、肝肾疾病、慢性胃炎等慢性病史，否认传染病史，否认食物药物过敏史及家族史。

体格检查：神清，精神可，发育正常，营养中等，浅表淋巴结未触及肿大，心肺腹查体未见明显异常。皮肤科查体：面部、双手肿胀性斑块，颜色暗红，可见蜡样光泽，触之质韧，双手握拳困难、皮温偏低，雷诺现象（+），口周放射性条纹，鼻端稍尖，张口受限，双下肢未见明显肿胀，见图1。

图1 患者临床照片

实验室检查：血、自身免疫性肝病抗体、乙肝两对半、丙肝、尿、便常规、心电图未见明显异常。生化全项：γ-谷氨酰转肽酶62.1 U/L（正常值7～45）。肿瘤标志物：CA19～9 60.04 IU/mL（正常值＜28）。免疫全项：抗核抗体1∶320（+），抗可溶性核抗原抗体（+），抗U1-snRNP 抗体（+），抗Sm 抗体（+），抗Scl-70 抗体（+），IgG 26.5 g/L（正常值8.6～17.4）。IgG4 580.7 mg/L（正常值39.2～864）。风湿两项：类风湿因子33.4 IU/mL（正常值0～30）。出院前复查肝功能：丙氨酸转氨酶47.2 U/L（正常值7～40），γ-谷氨酰转肽酶140.8 U/L（正常值7～45）。胸部计算机断层扫描（CT）：考虑双肺间质病变，间质性炎炎性反应及间质纤维化不除外；双侧胸膜增厚，钙化；考虑气管憩室；动脉硬化；心影增大，主肺动脉增宽。腹部超声：肝损害；肝多发囊肿；胆总管上段扩张。双肾彩超未见明显异常。心脏彩超：左室舒张功能减低；二尖瓣、肺动脉瓣反流（轻度）。上腹部CT：考虑多囊肝并硬化；肝右叶疑似片状低密度影；脾边缘钙化灶；考虑右肾错构瘤；左肾边缘点片状高密度影；动脉硬化。电子胃镜：食管炎，食管白斑，Barrett 食管，慢性胃炎伴糜烂，十二指肠球炎。

病理检查示：表皮变化不明显，真皮内胶原纤维增生、硬化，透明变性，血管周围少数淋巴细胞浸润。直接免疫荧光：基底膜IgG（-），IgM（±），IgA（-），C3（±）。结合临床符合硬皮病变化，见图2。

图2 患者皮损病理组织图

诊断：①SSc；②高血压病；③慢性胃炎；④肺间质纤维化？

治疗：入院后予甲强龙60 mg/d（合泼尼松75mg/d）静脉滴注抗炎，谷胱甘肽、双环醇片保肝护肝治疗，予桂枝红花汤煎服，出院时双手斑块颜色较前变淡，肿胀明显消退，面部及双手皮疹较前变软，皮温较前稍增高，复查肝功能仍有异常，肝酶升高：丙氨酸转氨酶47.2 U/L（正常值7～40），γ-谷氨酰转肽酶140.8 U/L（正常值7～45）。出院后激素逐渐减量，目前门诊继续治疗中。

2 讨论

硬皮病是皮肤局部或广泛硬化以及全身各器官受累的结缔组织病，按照累及范围可分为局限性硬皮病和SSc。SSc 是一种少见的自身免疫性结缔组织疾病，其特征是慢性、进行性的组织和器官纤维化及血管改变。

SSc 病因尚不明确，感染、寒冷、化学物质等外界因素均可诱导疾病发生，也有观点认为，SSc 与恶性肿瘤存在一定相关性，本病例中肿瘤标志物CA19-9 偏高，结合影像学检查未观察到肿瘤，但考虑SSc 与恶性肿瘤的相关性，仍需定期复查。SSc 是一种复杂的自身免疫反应，包括先天免疫和适应性免疫。SSc 患者可观察到特异性自身抗体，如拓扑异构酶Ⅰ（抗TOPO/抗Scl-70）、抗着丝点抗体、核糖核蛋白、抗RNA 聚合酶Ⅲ（RNApol3）。本病例中患者入院时即表现出硬化性斑块和雷诺现象，并伴有抗核抗体1∶320（+），抗Scl-70 抗体（+），结合患者病理学表现，根据2013 年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）SSc 分类标准，患者总分12 分，可诊断为SSc。

SSc 发病早期表现为微血管改变和内皮细胞功能障碍，随后是自身免疫反应和炎性反应，许多细胞因子和趋化因子都参与了SSc 的发病过程，如转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-18（IL-18）、IL-23、IL-17、IL-6、趋化因子4（CXCL4）[1]。针对IL-23 和IL-17 的生物制剂目前以被批准用于治疗斑块型银屑病，因此也可能在SSc 治疗上有一定疗效。细胞外基质蛋白在皮肤和多个器官中进行性积累，胶原纤维增加增粗，最后表现为弥漫性纤维化[2]。

SSc 累及多个器官，可表现为肺纤维化、肺动脉高压、肾脏受累和胃肠道受累等，是目前该病患者重点关注的问题。

肺纤维化和肺动脉高压是SSc 显著的肺部并发症。间质性肺病是SSc 患者最常见的死亡原因，其患病率高达30%，10 年死亡率高达40%[3]。与硬皮病相关的间质性肺病胸部CT 的表现为呼吸困难、咳嗽和非特异性间质性肺炎。肺动脉高压则可通过超声心动图检测。与系统性硬化症相关的最特殊的肾脏疾病是硬皮病肾危象，其特征是急性肾功能衰竭和严重的高血压，可能出现头痛、高血压性视网膜病变、脑病、癫痫发作、发热、肺水肿和全身不适[4]。心脏受累可表现为心包/心肌纤维化和心包积液，表现主要包括心脏瓣膜和传导系统的硬化以及心律失常。SSc 最常见的内脏并发症是胃肠道受累，临床表现为食管动力受损、胃食管反流和Barrett 食管。本病例中患者胸部CT 显示间质性纤维化，电子胃镜下显示食管病变，可见多系统受累。患者高血压病史2 年，肾功能、尿常规及肾脏超声未见明显异常，但考虑SSc 相关的肾脏受累临床检查阳性率偏低，不排除其高血压与肾脏受累相关。此外，在本病例还观察到患者肝损害、肝功能异常，结合患者腹部超声及上腹部CT 排除肝脏肿瘤，予常规保肝护肝治疗后未见明显好转，肝酶持续性增高，考虑其不除外自身免疫性肝病。目前，关于SSc与自身免疫性肝病的报道较少，其中最常见的是原发性胆汁性肝硬化。1970 年Murray-Lyon[5]等首次报道了SSc 与原发性胆汁应肝硬化相关的案例。Coelho 等[6]报道1 例考虑自身免疫性肝炎和SSc 可能相关的案例。Assandri 等[7]报道了2 例自身免疫性肝炎患者合并SSc。国内高卉等[8]、卞璐等[9]也分别报道了原发性胆汁性胆管炎合并SSc 的病例。SSc 与自身免疫性肝病二者的相关性尚不明确，关于二者之间是因果关系或是偶然发生的关系未得到解决。自身免疫性肝病被认为可能是与SSc 相关的肝脏表现之一。尽管此次未能明确患者肝损伤的原发疾病，针对患者肝脏仍需定期检查。

SSc 临床上可累及多个器官，个体器官受累的严重程度，对患者的生活质量和生存预后有显著影响。因此，应密切监测患者的病情变化，希望在疾病的评估和治疗继续取得新的进展。