无催化剂下醇和酚的高效O-硅基化

于 静，吴 超，李晨阳，陈丹凤，丁柳月，马献涛

（信阳师范学院化学化工学院,信阳 464000）

硅醚类化合物广泛应用于有机合成、分离分析和精细化工等领域［1］.由于具有良好的溶解度和热稳定性等优点，硅醚类化合物被广泛应用于气相色谱和质谱等分离分析领域［2］；由于良好的化学稳定性，硅醚类化合物被广泛用作活泼羟基的保护基，应用于天然产物及复杂分子的全合成［3］.其中，三甲基硅醚因具有易于形成和脱除三甲基硅基的特性，作为一种良好的活泼羟基保护基，在有机合成中应用最为广泛.三甲基硅醚的传统合成方法主要是以三甲基卤硅烷作为硅基化试剂，在碱促进下与活泼羟基化合物发生硅醚化反应［4］.但三甲基卤硅烷一般对水和空气极为敏感，不易操作.因此，随后发展了三甲基硅基叠氮化物（TMSN3）［5］、三甲基氢硅烷［6~8］、烯基硅烷［9，10］、炔基硅烷［11］和六甲基二硅氮烷（HMDS）［12，13］等其它类型的硅基化试剂.其中，六甲基二硅氮烷因具有价格便宜、低毒稳定和易于操作等优点，受到了合成化学家的广泛关注.但六甲基二硅氮烷相对比较惰性，一般需加入催化剂活化才能高效参与反应.近年来的研究表明，碘单质、Cu（NO3）2·3H2O、纳米Cu（NO3）2·3H2O、纳米硅胶负载磺酸、离子液体和金属有机框架等类型均相或非均相催化剂均可以催化活泼羟基化合物与六甲基二硅氮烷的硅醚化反应［Scheme 1（A）］［14~18］.值得提出的是，Kim等［19］报道了无催化下醇、酚与六甲基二硅氮烷的直接硅醚化反应.研究表明，硝基甲烷溶剂有可能与六甲基二硅氮烷形成HMDS-CH3NO2复合物种，进而实现了对六甲基二硅氮烷的活化［Scheme 1（B）］.这些研究极大地促进了醇、酚硅醚化反应的快速发展.

Scheme 1 Reports on silylation of alcohols and phenols with HMDS

本课题组［20~27］一直致力于醇、酚的化学转化研究，在此基础上，本文研究了醇、醇与HMDS的反应，发现氯仿等氯代溶剂可以促进无催化剂下醇、酚等活泼羟基化合物与六甲基二硅氮烷的高效硅醚化反应.在氯仿溶剂中，多数反应可达到定量转化，反应后经旋转蒸发即可得到硅醚化产物的纯品，无需柱层析的分离纯化操作，避免了大量有机溶剂的使用.该反应可以很方便地放大到100 mmol，具有较高的实用价值.

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

苄醇、4-甲氧基苄醇、4-氟苄醇、4-氯苄醇、4-溴苄醇、4-硝基苄醇、2-甲氧基苄醇、2-萘甲醇、1，2-苯二甲醇、2-吡啶甲醇、2-噻吩甲醇、2-苯基乙醇、正戊醇、正辛醇、正癸醇、2-甲基烯丙醇、三甲基硅基炔丙醇、二苯甲醇、环己醇、2-戊醇、1-金刚烷醇、2-甲基-2-丁醇、苯酚、4-氯苯酚、4-溴苯酚、4-甲氧基苯酚、3-氟苯酚、2-氟苯酚、1-萘酚、2-萘酚、2-氨基苯酚、六甲基二氮硅烷、1，1，2，2-四氯乙烷和1，1，1，2-四氯乙烷购于安耐吉萨恩化学技术（上海）有限公司；环己烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷和氯仿购于国药试剂有限公司；所用试剂均为分析纯.

JNM-ECZ600R/S3型核磁共振波谱仪（1H NMR，日本电子株式会社）；Agilent GC-MS-5890A/5975C Plus spectrometer（EI）型气质联用仪（GC-MS，美国安捷伦生命科技有限公司）.

1.2 实验方法

对反应物料的配比和反应溶剂进行筛选，确定反应的最优条件.以苄醇与HMDS反应合成苄基三甲基硅醚3aa为例，实验步骤如下：

依次向10 mL反应管内加入苄醇（54.0 mg，0.50 mmol）、HMDS（64.4 mg，0.40 mmol）和氯仿（1.0 mL），并于25℃下搅拌4 h.待反应完全后，直接将反应液旋转蒸发浓缩即得化合物3aa，产率为99%.

采用相同的方法，用其它醇或酚（4-甲氧基苄醇、4-氟苄醇、4-氯苄醇、4-溴苄醇、4-硝基苄醇、2-甲氧基苄醇、2-萘甲醇、1，2-苯二甲醇、2-吡啶甲醇、2-噻吩甲醇、2-苯基乙醇、正戊醇、正辛醇、正癸醇、2-甲基烯丙醇、三甲基硅基炔丙醇、二苯甲醇、环己醇、2-戊醇、1-金刚烷醇、2-甲基-2-丁醇、苯酚、4-氯苯酚、4-溴苯酚、4-甲氧基苯酚、3-氟苯酚、2-氟苯酚、1-萘酚、2-萘酚、2-氨基苯酚）代替苄醇对反应底物的电子与位阻效应进行实验，合成化合物3ab~3av，3ba~3ja，核磁共振氢谱和碳谱表征数据列于表1，1H NMR和13C NMR见图S1~图S31（见本文支持信息）.其中，3ad，3ae，3ah，3ai，3al采用柱层析分离，3as，3at，3au，3av，3ea，3fa，3ga采用升温或以1，1，2，2-四氯乙烷为溶剂制备.

Table 1 1H NMR and 13C NMR data of compounds 3aa—3ja

Continued

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

以苄醇（1a）与HMDS（2a）作为模板反应对反应条件进行了筛选.首先在无溶剂条件下对反应物的摩尔比进行考察，结果表明，当采用HMDS（50%，摩尔分数）作为硅源时，即可使苯甲醇（0.50 mmol）发生硅醚化反应，以40%收率得到预期产物3aa（表2中Run 1）.继续筛选HDMS的用量（表2中Runs 2和3），发现采用HMDS（80%，摩尔分数）时，产物3aa的分离收率达60%，说明HMDS试剂中的两个硅基均可以参与反应（表2中Run 3）.随后，对反应溶剂进行了筛选.结果发现，在多数有机溶剂（如环己烷、甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜等）中反应效果均较差，不及无溶剂条件下的反应（表2中Runs 4~8）；而在氯仿溶剂中，反应可以实现定量转化，说明氯仿对反应有巨大的促进作用（表2中Run 9）.但在二氯甲烷溶剂中，反应效果却不好（表2中Run 10），进一步证明氯仿在反应过程中的特殊作用.随后，进一步研究了1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷和1，1，1，2-四氯乙烷等其它卤代烃溶剂以期能得到氯代溶剂的作用规律.结果表明，在四氯乙烷溶剂中也以较高的收率得到产物（表2中Runs 11~13）.因此，我们认为氯仿或四氯乙烷等有可能与HMDS形成了类似于Kim等［19］提出的复合物种，进而促进了反应效率的提升.鉴于氯仿比1，1，2，2-四氯乙烷更加廉价易得，最后，选定氯仿为溶剂，苄醇（0.5 mmol），HMDS（80%，摩尔分数），25℃下搅拌反应4 h作为最佳的反应条件（表2中Run 9）.在最佳反应条件下，反应结束后仅通过旋转蒸发，无需柱层析，即可得到产物3aa的纯品.

Table 2 Condition screening for the silylation of benzyl alcohol with HMDSa

2.2 底物的适用范围

将以上优化的反应条件（表2中Run 9）用于各种取代的醇、酚与HMDS（2a）的硅醚化反应，结果如Scheme 2所示.

Scheme 2 Substrate extension for the silylation of alcohols and phenols with HMDSa

对于取代的苄醇，当苯环上带有供电子基或吸电子基时，均可以顺利地与HMDS发生反应，得到预期产物3aa~3ag.苯环上带有氟原子取代的苄醇能以定量的收率得到预期产物，苯环上带有氯、溴等卤素取代基的苄醇反应却不理想，只能以中等收率得到预期产物.而采用1，1，2，2-四氯乙烷作为溶剂时，反应也以优秀收率得到预期产物3ad~3ae.当苯环含有邻位位阻的取代基时，仍可以高效地得到硅醚化产物3ag~3ai.该方法也适用于杂芳基苄醇（如2-吡啶甲醇和2-噻吩甲醇），均可以几乎定量的收率得到预期的硅醚化产物3aj~3ak.同样地，该方法也可以较好地适用于脂肪醇，甚至烯丙基醇和炔丙基醇.对于位阻较大的二级醇、三级醇（如二苯甲醇、环己醇、2-戊醇、1-金刚烷醇及2-甲基-2-丁醇），反应也可以顺利发生，以接近定量的收率得到预期产物3ar~3av.随后，对苯酚底物进行了初步探索.结果表明，酚羟基相连的芳环上，无论是供电子基还是吸电子基以及稠环均可以较高的收率得到预期产物3ba~3ia.值得提出的是，对于2-氨基苯酚底物，反应以单一的化学选择性得到O-硅醚化的产物3ba.最后，对苄醇与HMDS的反应进行了放大尝试，发现该反应可以很容易放大到100 mmol，在25℃下反应30 h，以99%收率得到硅醚化产物3aa，并且产物仅需通过旋转蒸发即可实现纯化.这进一步表明了该方法具有良好的实用价值.

2.3 可能的反应机理

根据文献［19］报道及实验结果，推测反应机理如Scheme 3所示.如Kim等［19］所述，首先氯仿或四氯乙烷与HMDS形成了类似的HMDS-CHCl3复合物种4，进而实现了对HMDS的活化.然后复合物种4与羟基化合物1经由复合物种5实现硅醚化过程，进而得到产物3.二氯甲烷、1，2-二氯乙烷的中心碳原子与氯仿及四氯乙烷相比碳正性下降，因此氯与硅之间作用力下降，导致对HDMS的活化作用降低，因此该反应在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中反应较差（表2中Runs 10和11）.因此，HMDS能否得到有效活化与两方面因素有关：（1）环状复合物种4的有效生成；（2）氯原子周围的化学环境对其活化能力的影响.在单碳氯代溶剂（如二氯甲烷、氯仿）中，中心碳原子的碳正性会极大影响氯原子对HMDS的活化能力（表2中Runs 9和10）.而在氯代乙烷溶剂（如1，2-二氯乙烷、1，1，1，2-四氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷）中，由于碳链的增长，易于形成环状复合物种4，进而实现对HMDS的活化，因此效果普遍较好（表2中Runs 11~13）.

Scheme 3 Possible reaction mechanism of alcohols and phends with HMDS

3 结 论

发展了一种无催化剂下醇、酚的硅醚化反应新方法.研究表明，使用HMDS作为硅基化试剂，在室温下，以氯仿为溶剂，多数可以以定量的收率得到硅醚化产物.由于反应的高效性，多数反应产物仅通过旋转蒸发即可达到纯化的目的，避免了柱层析的使用，表明该方法具有较好的实用价值.

支持信息见http://www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/cjcu20210588.