帕金森病面具脸发病机制及其与疾病进程相关性的研究进展*

刘一凡，李 广，陈俊男，郑 莎，邹显巍，徐 帆，陈晓芳，冯曦兮△

1.成都医学院 公共卫生学院(成都 610500)；2.成都医学院 药学院(成都 610500)；3.成都医学院第一附属医院 神经内科(成都 610500)

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是世界上第二大神经退行性疾病，影响全球65岁以上人口的2%～3%[1]。从1990年到2015年，中国PD患者的数量翻了1倍，已经超过了600万人。随着人口老龄化快速发展，预计到2040年，中国PD患者将超过1 200万人[2]。有研究[3]表明，PD患者黑质致密部中约60%的多巴胺能神经元丢失，导致神经系统不能正常运作，因此出现PD的各种运动症状(如静息性震颤、运动迟缓、僵硬和姿势不稳等)和非运动症状(如神经精神症状、睡眠问题和认知缺陷等)。其中,面部运动迟缓是PD患者常见的运动症状[4]。在人与人的交流过程中，面部表情是最强大的非语言形式的沟通方式之一，而 PD患者面部表情的减少使其看上去像戴上了一个“面具”，影响其正常的情感表达和交流，降低其生命质量[5]。现将近年来关于PD面具脸的形成、面部表情变化与疾病进程关系的研究综述如下。

1 PD患者面部临床表现及面具脸

PD最常见的运动症状之一是面部运动迟缓，包括面部运动的减少和减慢，可能影响面部的上、下部。在上部，表现为眨眼率与眨眼幅度下降；在下部，表现为颌骨和上唇位移幅度减小，其临床表现为情绪化(非自发性)和非情绪化(自发性)的面部表情减少[6]。面部运动迟缓导致自发性面部表情和非自发性面部表情的丧失，称为面部低运动障碍，而PD患者因面部肌肉僵硬产生的自发性面部表情减少，称为“面具脸”。由于缺乏伴随的脸颊抬高，PD患者的自发微笑通常被认为是“没有被感觉到的”，于是也有研究者[7]将其称为“扑克脸”。

关于PD自发性面部表情的研究大多局限于特定的面部区域，如自发性眨眼率和振幅、颌和上唇运动幅度的下降[8-10]、眼睑变宽(凝视表情)、鼻唇沟变平、口轮匝肌皱纹减少、嘴唇无意识张开等症状[6]，以及言语问题、流涎和吞咽障碍[11]。有研究[6]发现，自发的眼睑运动只是在眨眼闭合和打开之间的切换受到损伤。此外，面部运动迟缓几乎影响面部运动的所有功能，使PD患者出现言语障碍、吞咽困难、流涎等。

2 面具脸的形成机制

2.1 多巴胺受损等分子机制对面部表情的影响

运动迟缓是由于与运动规划相关的神经通路受损所致。多巴胺能参与这一病理生理学过程，在抑制和激发、缺陷和补偿之间产生了平衡。PD导致黑质多巴胺能神经元大量病变死亡及抑制性神经递质多巴胺分泌不足，从而使兴奋性神经递质作用处于优势地位，最终表现为神经系统功能失调、运动张力增高等症状[12]。多巴胺能途径的改变至少部分解释了自发性眼睑眨眼、自主眨眼运动学和PD眨眼反射习惯化的障碍，被认为是黄金标准的多巴胺能药物治疗可解决部分运动迟缓问题，因为它可以改善运动速度，但不能改善运动迟缓的节律和振幅，尽管在振幅方面的损害非常明显[9]。

另有研究[13]显示，氧化应激和线粒体功能障碍、兴奋性神经毒性、α-突触核蛋白异变及积累[14]、神经元突触囊泡循环内吞障碍[15]等都可能导致PD发生。氧化应激导致线粒体功能障碍、内质网应激导致异常蛋白质折叠、神经炎症、微生物群-肠-脑轴及相关基因改变等因素与PD发生发展密切相关。多个分子通路在网络中协同作用诱导多巴胺能神经元变性已成为PD发病的中心环节。另外，PD患者大脑中多巴胺能神经元丢失的一个重要因素是活性氧，这是由多巴胺代谢、低谷胱甘肽及黑质致密部中高水平的铁和钙引起的[16]。

2.2 肌强直对面部表情的影响

PD会影响基底神经节黑质中生成多巴胺的神经元，多巴胺是一种能将信号从大脑传递到肌肉以产生运动的神经递质，当产生多巴胺的神经细胞受损时，神经控制肌肉的能力受到影响导致的肌强直，会造成运动迟缓、肌肉僵硬、震颤及面部运动症状等[17]-。快乐、愤怒和绝望等各种表情是由面部的42块表情肌共同运动形成的。由于运动障碍，PD患者经常表现出情绪表达减弱和面部模仿(在观看特定面部表情时面部表情肌肉的非自愿激活)减少，对他人表现出“冷淡”或“不高兴”等面部运动迟缓表情[18]。

2.3 情绪和认知障碍对面部表情的影响

PD早期，壳核、眶额和杏仁核的突触前多巴胺能功能发生改变，中脑皮层通路中的多巴胺传递受损以及人体脑部大量区域的神经系统变化导致面部情绪识别缺陷[19]。一方面大脑黑质致密部中多巴胺能神经元的丧失导致基底神经节中多巴胺神经传递减少，使PD患者认知途径受到过度抑制[20]。另一方面，PD的多巴胺能损伤会伴随非多巴胺能损伤，并随着病程进展而扩散。这些弥漫性病变进一步导致认知障碍、自主神经功能紊乱和情绪障碍等非运动症状[21]。

研究[22]显示，PD患者对6种基本面部表情的识别受到损害，但对负面表情如愤怒、恐惧和厌恶等的识别似乎受损更严重。一项基于PD患者非自发性面部表情变化的研究[23]表明，愤怒和厌恶是PD患者中受损最严重的两种情绪表达。研究人员分别要求17例PD患者和17名健康对照者在屏幕上模仿视觉提示后，展示基本的面部表情并量化任务过程中面部表情的变化。结果显示，健康对照组在摆拍和模仿面部表情时的动作幅度均高于PD患者，说明PD患者面部运动迟缓、表情僵硬，表现出较差的行为表达能力。这可能与其在腹侧纹状体、杏仁核、岛叶和眼眶额叶皮质等部位的功能障碍有关[24]。此外，面部情绪识别任务期间的大脑反应记录显示，PD患者纹状体、杏仁核和眶额活动减少，颞部面孔识别区[外侧颞叶皮层的颞上沟(the superior temporalsulcus, STS)]的激活水平降低[19]。情绪识别受损可能进一步影响患者的社会认知能力，使其不太能够产生明确的面部情感表达[18]。研究[25]表明，面部整体表达能力受损与面部情绪识别能力受损呈正相关。

2.4 大脑受损对面部表情的影响

与健康对照组相比，PD患者表现出弥漫性灰质体积(grey matter volume,GMV)降低，并且在双侧额叶和枕叶皮质中表现出与身体虚弱相关的GMV降低，在双侧额叶、枕骨和颞皮质中表现出与认知障碍相关的GMV降低[26]。大脑皮层对于适当执行与面部运动有关的许多关键功能，如咀嚼、吞咽和社交互动(包括言语和非语言交流)等至关重要，中枢神经系统损伤后，面部肌肉的非情绪和情绪控制可能产生缺陷[27]。

有研究[23,27]显示，虽然控制自发性和非自发性面部运动的神经通路之间存在区别，但是皮质运动区域和锥体束的损伤导致面部的不自主性麻痹，并不影响自发性和非自发性面部表情产生。由于来自内侧额叶区域的皮质面部投射得以保留，因此自发性和非自发性面部表情的控制能力也得以保留。

免疫介导的衰老细胞清除可能导致脑容量减少，而衰老细胞的积累可能优先发生在某些脑区如黑质，使这些区域更容易受到特定应激，引起相应的功能缺陷。另外，脑功能依赖于充足的血液供应和完整的血脑屏障，这对于维持脑微环境的动态平衡和保护脑实质免受病原体、循环免疫细胞、离子变化和有毒代谢物的影响至关重要，而脑微血管结构的下降和血管病理学已被证明与年龄相关的认知障碍、神经变性有关[28]。

3 PD患者面部表情变化与疾病严重程度的关系

3.1 情绪化面部表情

PD早期患者非语言的情感信息处理受到干扰，未经治疗的患者在解码面部表情方面明显受损，这是因为PD患者的多巴胺能神经元缺失不仅会导致其运动障碍和认知障碍，还会导致情感信息处理缺陷[29]。PD患者通常首先表现为消极情绪的认知损害，随着病情发展，情绪认知能力恶化并最终扩展到积极情绪[30]。研究[19]表明,早期PD患者对厌恶和中性的面部表情的识别能力明显低于对照组。

尽管大量研究[31-33]发现，在疾病的早期阶段已存在面部表情识别缺陷，但是当对缺陷程度与疾病严重性之间的联系进行相关性研究时，结果却有所不同。据统计数据[34]显示，面部表情识别缺陷水平与霍亚分级(Hoehn and Yahr)所反映的运动障碍水平无关。而荟萃分析[20,35]结果显示，即使使用比Hoehn and Yahr分级更敏感的统一PD疾病评分量表(unified Parkinson′s disease rating scale,UPDRS)来衡量疾病的严重程度，研究结果仍存在分歧，但似乎更倾向于认为疾病严重程度与面部表情识别缺陷之间呈正相关[20,36]。

另有临床研究[9]发现，PD患者早期面部表情的减少与眨眼率降低有关，这表明与运动计划有关的神经系统，特别是与面部表情和眨眼有关的神经系统在PD早期受到影响。研究[36]发现，述情障碍不仅与PD疾病相关，而且与PD患者的抑郁程度呈正相关，说明述情障碍与表征该疾病的神经病理学变化有关。另有研究[25]发现，中期PD患者的静态面部表情和动态面部表情明显减少，在表现快乐和惊讶方面存在缺陷。关于PD的这两项研究都在PD患者中期观察到较高患病率的述情障碍。

3.2 非情绪化面部表情

PD的严重程度(通过Hoehn and Yahr分级和UPDRS评分量表)与口面部表现之间具有高度相关性，即患者口腔颌面症状的严重程度从总体上看也反映了运动障碍的严重程度。有研究[11]表明，流涎可能早在Hoehn and Yahr阶段Ⅰ、Ⅱ中发生,尽管该症状常见于PD较晚期的患者，表明较高的UPDRS Part-Ⅲ是流涎的重要决定因素。研究[37]显示，运动症状的发展在PD进程中呈现非线性模式，在疾病早期患者的症状进展比病程较长的患者更快。有研究[33-36]发现，早期和中期PD患者的自发性、非自发性眨眼振幅均小于正常人；中期PD患者不仅自发性眨眼率低于对照组，而且眨眼的振幅和峰值速度异常低；晚期PD患者的眨眼率低于对照组，且在识别和命名情感语音韵律方面明显低于健康对照组；中期和晚期PD患者口周与眼轮匝肌僵硬程度均高于对照组。约 75%的PD患者在服用左旋多巴制剂2～5年后，出现明显的以疗效衰退、症状波动及多动为特征的并发症，舞蹈样运动可累及口舌、颈和躯干，肌张力障碍和肌阵挛在部分患者中表现明显，并进一步影响其非情绪化的面部表情。

4 PD早期诊断和筛查的研究进展

目前，对于PD的诊断主要根据发病年龄，隐袭起病、缓慢进展的病程特征及静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓来判断。对诊断最有帮助的 3 个临床特征是静止性震颤、起病或症状体征的不对称性以及对左旋多巴治疗反应良好。常见的PD生物标志物可分为4种主要类型：临床、影像学、生化和遗传[37]；也可以根据出现时间分为前驱期、临床前期和临床期生物标志物。其中，前驱期标志物包括非运动症状、视觉异常、嗅觉减退、体位性低血压、便秘、泌尿生殖系统功能障碍以及睡眠障碍、情绪障碍、神经行为异常和悲伤、焦虑等神经精神症状；临床前期标志物包括分子成像、磁共振成像、光学共振断层扫描、遗传生物标志物等；临床期标志物包括动作迟缓、运动功能障碍、步态受损、躯干僵硬、平衡和协调性差等[28]。由于PD患者最初多巴胺能细胞的损伤与典型临床症状的出现之间存在较长的时间间隔，因此大多病程发展到中晚期才明确诊断，且部分只有一个主征的早期患者和不典型患者的诊断准确性较差，临床诊断与死后病理诊断的符合率仅85%左右[37]。因此，找到可将PD与其他疾病区分开，有助于监测疾病进展和进行疾病分期、筛选临床治疗药物、指示治疗干预效果以及开展疾病管理，特别是能够用于疾病早期诊断的可靠分子生物标记非常重要[37-38]。虽然各国研究者都在积极寻找PD早期诊断的灵敏指标，但尚未发现单一的运动前症状能够有较高的敏感性和特异性用于PD的筛查和诊断[38]。嗅觉障碍通常是PD的首发症状[39]，且出现在90% 的PD患者中[40]，被认为是PD早期筛查的一个手段，但因影响嗅觉的因素很多，故仅能作为早期筛查的辅助手段[41-42]。基因检测具有很高的敏感性与特异性，是PD早期鉴别的重要手段，但因其成本高昂，一般只在PD患病风险高的人群使用[41]。也有研究[43]提出，将受损元音清晰度的变化作为PD的早期标志物,具有敏感度高、特异性强的优势，但是由于研究样本量较小，说服力不够强，有待进一步研究。

综上所述，由于面部的自发性和非自发性运动依赖于面部复杂的神经、肌肉系统之间的相互协调和精细配合，根据面部表情的细微变化辅助PD患者早期诊断是一项有益的尝试。