老年慢性鼻窦炎患者血清IL-2、IL-6、TNF-α水平与黏膜组织重塑的关系*

房红娟，李晓瑞，马辉娟，田小娟，张琳刚

山西省运城市中心医院 耳鼻咽喉头颈外科(运城 044000)

慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是耳鼻喉科常见疾病，因老年人呼吸功能降低，CRS的发生可引发一系列肺部并发症，对老年人生活质量和生命安全均有一定影响[1]。目前有研究[2-3]认为，CRS的发生可伴有鼻黏膜的组织重塑过程，组织重塑是机体对慢性炎症及创伤的反应性变化。鼻腔黏膜组织重塑主要特征包括上皮损伤、成纤维细胞增生及基底膜的增厚。组织重塑可激活炎性细胞释放促炎细胞因子，促进炎性细胞浸润；同时也可引起黏膜组织纤维化，产生不可逆性改变增加治疗难度[4]。白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)均为临床常见细胞因子，由Th细胞分泌，其中IL-2、IL-6、TNF-α由Th1细胞分泌，主要参与细胞毒性、局部炎症反应相关的免疫应答[5-6]。目前已有研究[7-8]探讨了鼻腔黏膜炎症与黏膜组织重塑之间的关系，但炎症因子在血清中的变化及与黏膜重塑的关系仍值得探讨。本研究通过分析CRS患者鼻腔黏膜组织重塑情况及血清IL-2、IL-6、TNF-α等指标变化情况，并探讨二者的相关性，旨在为评估鼻腔黏膜组织重塑情况提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2019年7月至2020年1月于山西省运城市中心医院住院行鼻内镜手术的66例老年CRS患者为试验组，纳入标准：1)符合CRS诊断指南[9]，鼻窦CT可见鼻窦炎性改变，部分伴鼻息肉；2)鼻内镜检查可见鼻腔黏膜水肿、充血，有脓性分泌物；3)患者对本研究知情并签署同意书。排除标准：1)合并哮喘、过敏性疾病者；有高血压、糖尿病等严重内科疾病者；2)合并未加以控制的感染性疾病者；3)术前使用激素药物治疗者。另择同期于本院行鼻中隔偏曲矫正手术的25例患者为对照组，对照组患者无明显鼻部炎症状况，CT检查无鼻窦炎表现，无急慢性感染疾病，未使用药物。本研究经运城市中心医院伦理委员会批准，患者知情并同意配合本研究。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 鼻黏膜组织重塑观察 两组患者行鼻内镜手术,取前筛区鼻黏膜，黏膜标本获取后放入10%多聚甲醛中固定，制备石蜡切片，切片厚度为4 μm。1)进行HE染色并进行观察，每例标本选取2张切片，每张切片选择5个高倍镜视野，观察筛窦黏膜间质炎症细胞数量、上皮损伤情况及杯状细胞增生情况，其中上皮细胞损伤按照Ponikau分级[10]方法分为4级。2)采用V-G染色，测定基底膜的厚度。3)采用Masson三色胶原染色，观察黏膜细胞外基质胶原沉积情况，主要测定鼻黏膜基底膜区MT蓝色染色区域所占百分比。

1.2.2 血清学指标 采集术前及术后外周静脉血，离心分离血清，采用酶联免疫吸附法测定IL-2、IL-6、TNF-α水平，试剂盒购自深圳联合医学科技有限公司，严格按照试剂盒说明书操作。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件处理数据，定性资料以例数(%)表示，组间比较行2检验或Fisher精确检验，等级资料比较行秩和检验。符合正态分布的定量资料以表示，两组间比较行独立样本t检验，指标间相关性行Pearson相关性分析或Spearman相关性分析。检验水准α除特别说明外均设定为0.05。

2 结果

2.1 两组鼻黏膜组织重塑情况比较

试验组鼻黏膜炎症细胞浸润个数、杯状细胞化生个数、黏膜内基质沉积面积、基底膜厚度均明显高于对照组(P<0.05)；上皮化损伤1、2、3级上皮细胞所占百分比高于对照组(P<0.05);损伤0级上皮细胞所占百分比低于对照组(P<0.05)(表2、图1)。

表2 两组鼻黏膜组织重塑情况比较

图1 试验组患者鼻黏膜组织重塑情况

2.2 两组血清IL-2、IL-6、TNF-α水平比较

两组血清IL-2、IL-6、TNF-α水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；试验组患者血清IL-2、IL-6、TNF-α水平明显高于对照组(P<0.05)(表3)。

表3 两组血清IL-2、IL-6、TNF-α水平比较

2.3 血清学指标与鼻黏膜组织重塑的相关性

试验组血清IL-2、IL-6和TNF-α与鼻黏膜炎性细胞个数、杯状细胞化生个数、黏膜内基质沉积面积、基底膜厚度均呈正相关(P<0.05)(表4)。

表4 血清学指标与鼻黏膜组织重塑的相关性分析

3 讨论

组织重塑是机体对创伤及炎症所产生的增生样反应，组织结构的重新构建可导致病变慢性化、不可逆、难治性变化[11]。目前研究[12]认为，CRS不论是变应性或感染性，其病理学改变均为炎症反应，局部大量炎症细胞浸润可导致黏膜上皮细胞脱落、杯状细胞增多、黏液腺体增生、胶原沉积及基底膜增厚等。上皮杯状细胞化生是腺体对长期慢性炎症刺激所作出的代偿性反应，在病变早期，这种代偿反应可促使腺体黏液分泌增多，黏液中的抗菌成分可保护纤毛、发挥抗病因子的效应，有利于病情恢复；但随着病情加重及病程延长，腺体过度增生可导致分泌的黏液黏度增加，抗菌成分降低，影响鼻窦本身纤毛的功能[13]。细胞外机制降解及沉积作用失衡是导致气道重塑的关键原因。目前研究[14]表明，鼻腔黏膜纤维化改变是CRS黏膜重塑的重要特征，基底膜是分隔上皮细胞及结缔组织的网状结构，是上皮细胞产生的胞外基质，其主要发挥机械性支撑，维持组织形态、物质交换，参与细胞生长、分化及炎症修复等过程。正常状态下基底膜合成及降解处于动态平衡状态，在反复炎症刺激下，上皮细胞损伤，基底膜胶原暴露，黏膜纤维组织增生、修复过程反复，最终导致黏膜局部增厚、韧性增加、基底膜增厚[15]。本研究结果显示，CRS患者存在鼻腔黏膜上皮损伤程度增加，炎症细胞、杯状细胞、胶原沉积增多，基底膜增厚等改变，提示CRS患者存在鼻腔黏膜组织重塑过程，与李晶等[16]研究结果类似。CRS黏膜重塑涉及炎症、纤维化、细胞外机制合成等多种机制，其中局部炎症浸润是最重要、关键的变化。李霞等[17]采用实时荧光定量聚合酶链式反应检测了CRS患者IL-19及其受体的表达，结果显示,CRS伴或不伴息肉患者中均存在IL-19表达升高；苏飞等[18]研究也证实这一点。本研究结果显示，CRS患者血清IL-2、IL-6、TNF-α水平升高，提示CRS患者可伴有细胞因子水平的失衡。本研究所检测的炎症因子虽与其他研究存在一定差异，但也证实CRS患者可伴有炎症因子的增多。本研究进一步探讨了血清炎症因子水平与鼻腔黏膜组织重塑指标的关系，结果显示，血清IL-2、TNF-α水平与鼻黏膜炎性细胞个数、杯状细胞化生个数、黏膜内基质沉积面积、基底膜厚度呈正相关，提示血清炎症因子指标可一定程度反映鼻腔黏膜组织重塑过程及程度，可作为评估组织重塑的参考指标。

综上所述，老年CRS患者血清IL-2、IL-6、TNF-α等炎症因子水平升高，且IL-2、IL-6和TNF-α水平与鼻腔黏膜组织重塑过程相关，或可作为评估组织重塑的参考指标。本研究局限性在于样本量较小，且血清学指标可受患者自身生理状态、疾病的影响，混杂因素较多，未来仍有待进一步扩大样本量并开展组织学研究分析其相关性。