癫痫共患睡眠呼吸障碍的研究现状

和祯泉，孙 涛综述，牛建国审校

癫痫是以脑神经元异常放电引起反复癫痫发作为特征的脑功能失调综合征，被世界卫生组织列为重点防治的五大神经精神疾病之一。癫痫患者常共患其它疾病，加大了诊断处理难度，增加了致残率和死亡率，严重影响癫痫患者的生活质量。2017年国际抗癫痫联盟就明确指出“自癫痫诊断明确后就应该考虑到共患病的问题，包括精神异常、认知障碍、睡眠障碍、心血管及呼吸系统异常、癫痫猝死(sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP)、偏头痛等”。

睡眠呼吸障碍(sleep disorders breathing，SDB)是指一组以睡眠期间反复发生间歇性呼吸暂停为特征的呼吸障碍，包括阻塞性睡眠呼吸暂停障碍(obstructive sleep apnea，OSA) 综合征、中枢性睡眠呼吸暂停综合征、鼾症、睡眠低通气综合征、肥胖低通气综合征等，通常表现为正常睡眠结构的紊乱，常引发交感神经系统异常激活、低氧血症、高碳酸血症、脑血流异常等症状[1]。目前，大多数癫痫共患睡眠呼吸障碍的研究仍处于流行病学研究的状态，且受到研究方法学等的诸多限制；查到的相关文献报道多为回顾性临床研究设计和分析，较少有基础性研究。可见，癫痫共患睡眠呼吸障碍在临床中逐渐得以重视，但是关注度远远不够，对其机制的探索更少。本综述将对近期癫痫共患睡眠呼吸障碍的研究现状进行概述。

1 癫痫与睡眠障碍

流行病学数据显示，10%～47.5%的癫痫患者存在不同程度的睡眠障碍，严重影响了癫痫患者的生活质量。据报道，常见的与睡眠相关癫痫综合征包括睡眠相关过度运动性癫痫、伴有中央颞叶棘波的儿童良性癫痫、获得性癫痫性失语(Landau-Kleffner综合征)、伴慢波睡眠中持续棘慢波的癫痫，Lennox-Gastaut综合征和青少年肌阵挛性癫痫[2，3]。Minecan等人回顾分析癫痫患者在不同睡眠阶段的癫痫发作率，结果发现95%的癫痫发作发生在非快速眼动(non-rapid eye movement，NREM)睡眠期间，其中N2期占 61%，N1期占20%，N3期和N4期共占14%，仅有5%的癫痫发作发生在快速眼动(rapid eyes movement，REM)睡眠[4]。分析原因，可能是NREM睡眠期间呈现的高振幅、非连续的慢波的脑电图模式与癫痫发作放电模式高度同步，从而促进癫痫发作。此外，睡眠剥夺和睡眠不足被认为可以激活发作期间的癫痫样放电，促进癫痫发作。

2 癫痫与呼吸障碍

多项报告指出，癫痫患者表现为呼吸抑制、呼吸暂停、呼吸紊乱等呼吸障碍。SUDEP是慢性难治性癫痫患者最常见的死亡原因，癫痫发作期间和发作后引发的呼吸抑制在SUDEP中起着重要的作用。Tio等人对41例颞叶癫痫患者进行多模式呼吸监测，结果发现该人群中中枢性呼吸暂停(ictal central apnea，ICA)发生率为79.9%，其中内侧颞叶癫痫患者和外侧颞叶癫痫患者中ICA发生率无显著差异[5]。Jansen等人也报道了在儿童难治性颞叶癫痫患者中发现呼吸缓慢，以及在儿童失神癫痫中发现呼吸调控紊乱的现象[6]。

3 癫痫与OSA共患情况

睡眠呼吸障碍尤其是OSA为癫痫常见的共患病，相关报道可以追溯到1981年[7]。研究显示，OSA的常见危险因素也是癫痫的诱发因素，特别是高龄、男性、肥胖[8]。此外，对于药物难治性癫痫、夜间发作患者，以及使用抗癫痫药物、迷走神经刺激术治疗等的癫痫患者[9]，特别容易共患睡眠呼吸暂停。癫痫发作可以加重OSA。据报道，额叶和颞叶的痫样放电会加重睡眠呼吸障碍，可能与该脑区内下行投射至脑干呼吸中枢区域的神经元有关。而Malow等认为，癫痫发作影响了丘脑睡眠-觉醒功能，也影响睡眠各阶段的转换，从而加重OSA[10]。

OSA也可能增加癫痫发生的风险。OSA导致睡眠结构的变化，患者主要表现为NREM 睡眠的N2期睡眠增加，N3期和REM期睡眠减少[11]。考虑到癫痫发作通常发生在NREM睡眠，特别是N2期睡眠，而OSA增加了N2期睡眠，这可能会影响癫痫发生。

临床研究显示，治疗OSA有助于缓解癫痫发作严重程度，而治疗癫痫后睡眠呼吸障碍也得到了缓减。持续气道正压通气是OSA的首选、常规治疗方案，可以帮助患者明显改善癫痫发作症状。Pornsriniyom等[12]对9例难治性癫痫患者给予持续气道正压通气治疗，发现癫痫棘波出现率减少77.9%，且在重度OSA组尤为明显。Shirani等报道了经悬雍垂-腭-咽成形术治疗的癫痫患者10 y随访结果，显示患者未再出现癫痫发作[13]。而共患OSA的难治性癫痫患者经过额叶致痫灶切除手术治疗后，不仅癫痫发作情况得到有效控制，OSA症状也得到显著缓解[14]。

4 癫痫治疗与睡眠呼吸障碍

据报道，多种抗癫痫药物与睡眠或呼吸障碍体重有关。首先，与单药治疗相比，抗癫痫药物联合治疗可能增加耐药癫痫患者的肥胖风险，从而增加OSA发病的风险。导致体重增加的抗癫痫药物包括左乙拉西坦、丙戊酸钠、普瑞巴林、帕拉帕特，其中高达50%使用丙戊酸钠的患者2～3 m后出现体重增加的情况。其次，抗癫痫药物常有镇静或者提高警觉性的作用，可能直接地影响患者的睡眠结构。据报道，苯妥英钠会减少睡眠潜伏期；苯巴比妥和加巴喷丁可减少睡眠潜伏期和睡眠唤醒期；普瑞巴林、卡马西平可增加慢波睡眠(SWS、N3睡眠)；而左乙拉西坦可减少慢波睡眠；加巴喷丁可以增加REM睡眠，而苯巴比妥和苯妥英钠则减少REM睡眠[15]。还有报道指出苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、加巴喷丁、普瑞巴林、左乙拉西坦等抗癫痫药物可能会导致日间嗜睡[16]。此外，镇静催眠类药物苯二氮卓类药物常用于治疗耐药性癫痫，该类药物使用与上呼吸道肌肉张力降低和缺氧时通气反应相关[17]。

迷走神经刺激(vagus nerve stimulation，VNS)常用于难治性癫痫的治疗，但VNS存在可能并发睡眠呼吸障碍的风险。多项研究表明，VNS可改变睡眠期间的呼吸频率和幅度，导致阻塞性或中枢性呼吸暂停，引起间歇性缺氧和低碳酸血症[18，19]。其机制尚不清楚，Zambrelli等人认为VNS可能引发喉部运动功能改变而影响呼吸功能[9]。而Louis等人在VNS治疗难治性癫痫时发现，VNS电流参数调减后消除了夜间喘鸣的情况[20]。可见寻找有效刺激方案，即适当改变刺激频率、输出电流或脉宽等参数，在VNS治疗癫痫并防止并发睡眠呼吸障碍中是起到积极作用的。

5 癫痫共患睡眠呼吸障碍可能涉及的机制

癫痫共患睡眠呼吸障碍是个复杂的病理生理过程，涉及的作用机制可能非常复杂，目前未见明确的报道。本综述结合癫痫、睡眠障碍、呼吸障碍三者共性或两两交点，分析、综述了几个可能的作用机制。

5.1 自主神经系统异常激活 临床数据显示，不同类型的SDB都可以引起自主神经系统的异常激活。在癫痫猝死中，人们也充分认识到癫痫发作与自主神经系统，以及心肺功能的相关性。前脑的癫痫放电可以显著地诱导自主神经系统激活，并破坏髓质呼吸中枢的活动，从而导致阻塞性或中枢性呼吸暂停死亡[21]。下丘脑室旁核(Paraventricular nucleus，PVN)是调节交感神经的重要核团，PVN核团中的小细胞神经元可以投射到延髓头端腹外侧区和脊髓中间外侧核，与调节交感神经活动有关[22]。我们课题组前期实验结果显示在癫痫大鼠PVN内cFos阳性细胞数明显增多，提示PVN内大量神经元在癫痫发作后被激活[23]，推测PVN在癫痫及睡眠呼吸障碍中发挥作用。

5.2 呼吸中枢受到影响 呼吸中枢分布于大脑皮质、间脑、脑干、脊髓等中枢神经系统内，是可以调节呼吸运动和产生呼吸节律的几大神经元群体。通过对癫痫监护期间发生SUDEP的病例心肺资料数据进行分析，发现SUDEP主要是由于全身强直阵挛性发作后引起的中枢介导的心肺功能严重改变而引起的，表明呼吸抑制是猝死的主要因素[24]。在人类和动物模型中，刺激杏仁核、海马、岛叶等区域会导致呼吸抑制，产生呼吸暂停、低氧血症等。其中杏仁体引发的呼吸抑制在不同类型癫痫患者中都有被检测到，但患者却没有感受或意识到自己已经发生了呼吸困难的症状。Rhone等人将杏仁体基底内侧区、皮质和内侧区、移行区、中介核部位称为杏仁体呼吸抑制区[25]。这些发现也提示前脑和脑干呼吸网络之间存在着密切的联系，推测边缘系统等区域对脑干呼吸中枢的输入可以影响呼吸状态，并在癫痫中发挥作用。

5.3 脑干区域的播散性去极化 播散性去极化(spreading depolarization，SD)是一种发生在神经元和神经胶质细胞的病理状态，与过量的谷氨酸释放和细胞外钾升高有关，典型特征是神经元和神经胶质细胞缓慢传导的去极化而引起突触活动暂时抑制，SD以波的形式产生，一般为2-6 mm/min的传播速度从发源处向周围远处扩散[26]。Aiba等通过Kv1.1和Scn1a基因突变小鼠来验证脑干SD与心肺异常之间的关系，提出脑干区域的SD可能是癫痫猝死的关键[27]。

5.4 睡眠-觉醒相关神经通路异常 癫痫与睡眠-觉醒、昼夜节律有着密切关系，睡眠-觉醒相关神经通路可能也参与了癫痫发生和发展。癫痫发作常发生在NREM睡眠期间，位于下丘脑腹外侧区的视前区在整个NREM睡眠期间表现活跃。下丘脑的视交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCh)与昼夜节律相关，被称为哺乳动物昼夜节律起搏器，也参与睡眠-觉醒调节，有报道指出癫痫发作后SCh中cFos的表达减少[28]，提示癫痫发作后SCh活跃程度减少。此外，5-羟色胺能系统在癫痫共患呼吸睡眠障碍中可能起着关键作用。据报道，脑干下段的5-羟色胺能系统在癫痫发作及发作后的心肺功能改变中起着作用，而脑干上段的5-羟色胺能系统与觉醒-睡眠相关[29]。

5.5 下丘脑Orexin神经元参与癫痫、睡眠和呼吸功能调控 Orexin又称为hypocretin，是一种兴奋性神经肽激素，包括Orexin-A和Orexin-B。Orexin神经元胞体仅分布于下丘脑背外侧区，如背外侧核和穹隆周围核团等，其神经轴突却广泛投射于大脑皮质、下丘脑、丘脑、脑干和脊髓等多个区域。研究表明，Orexin系统可能参与了能量代谢、摄食、呼吸、睡眠-觉醒以及学习与记忆等多种功能的调节[30]。

Orexin参与癫痫发生。将Orexin注入大鼠大脑皮质运动区后可诱导癫痫样发作[31]，而将Orexin受体拮抗剂注入戊四氮致痫大鼠海马，可降低癫痫发作的严重程度[32]。多项研究显示不同类型癫痫发作后脑内Orexin-A水平，以及血浆Orexin-A浓度都有所增加。我们课题组也发现癫痫发作后Orexin神经元被明显激活[23]。

Orexin参与觉醒-睡眠功能调控。Orexin介导睡眠到觉醒的转换，发挥促觉醒的作用[33]。Orexin神经元在REM睡眠和NREM睡眠时都呈现出很低的放电水平，而在清醒状态时表现为高水平放电。将Orexin-A注入大鼠脑室内，可增加觉醒时间。Orexin受体拮抗剂已经成为治疗失眠的一种新途径[34]。

Orexin参与呼吸功能调控。功能学实验研究表明，侧脑室注入Orexin-A可增加呼吸频率和潮气量，兴奋大鼠呼吸活动。解剖学研究表明，Orexin神经元的神经纤维可以投射到延髓区域呼吸相关的核团。

Orexin参与OSA及相关功能调控。据报道OSA患者血浆Orexin-A水平明显低于健康对照[35]。对青少年实施减肥外科手术治疗OSA的临床研究中发现，术后3 w OSA患者瘦素水平下降，而Orexin水平显著升高[36]。

综上所述，癫痫共患睡眠呼吸障碍严重影响了患者的生活质量，甚至可能引发癫痫猝死。在癫痫等众多慢性疾病的临床治疗过程中将SDB考虑为共病而进行长期干预和管理具有重要的意义。而目前对癫痫共患睡眠呼吸障碍的机制理解甚少，因此阐明癫痫共患睡眠呼吸障碍的神经生物学等相关机制，对于癫痫和睡眠呼吸障碍的临床治疗具有重要意义。