48例胃肠间质瘤的临床病理特点及诊断陷阱分析

黄 萱，李 艳，陈琼霞，陈 莹，镇鸿燕

（江汉大学 医学院病理学与病理生理学教研室，湖北 武汉 430056）

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST），是胃肠道最常见的原发性非上皮性肿瘤，可累及胃、小肠、消化道其他部分、网膜、肠系膜、腹膜后等部位，现已被划归到软组织肿瘤范畴（WHO软组织与骨组织肿瘤分类，2013版）。GIST的分化途径差异明显，根据其表型特征，可分平滑肌细胞分化性、神经分化性、平滑肌细胞和神经双向分化性及“未定型”性等4种表型；其形态学表现丰富多样，少数病例中可出现大量多核瘤巨细胞，因而造成病理学诊断困难，易误诊为其他软组织肿瘤。现收集48例GIST的病例，结合文献进行分析总结，探讨该疾病的临床病理学特征、诊断及鉴别诊断要点，以提高对该类疾病的认识及诊断的准确率。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集江大病理诊断所2014年1月-2021年5月间诊断为GIST 48例（消化道39例，肠系膜及网膜9例），均为手术切除标本。男性29例，女性19例，年龄58～84岁。临床表现为：肿瘤位于胃和小肠的肠壁内，呈实性结节，质硬、无包膜、界限较清、可突向黏膜面，但均未引起消化道管腔明显狭窄，肿块切面灰白色、灰红色，中央可伴有出血及坏死；肿瘤位于肠系膜及网膜处时为孤立的灰白色结节，与周围黏连不清，常与消化道壁层黏连，肿块可呈囊性结构，囊壁厚，内含咖啡液，实性区呈鱼肉样（表1）。

表1 48例GIST的临床资料Tab.1 Clinical pathological data of 48 cases GIST

1.2 方法

1.2.1 标本检查方法及主要试剂 所有病例术前均未做任何治疗，术后标本全部取材，经常规福尔马林固定后石蜡包埋制片，分别行HE染色及免疫组化SP法染色。特异性抗体AE1/AE3、Vimentin、EMA、β-catenin、SMA、Desmin、S-100、CD34、CD99、Bcl-2、CD117、Dog-1、Ki-67等试剂均购于福建迈新生物有限公司；STAT 6、p53购于武汉博士德生物公司；兔多克隆抗人ER-α36抗体由王兆一教授（美国，Creighton大学医学院）馈赠。操作步骤按照说明书，并执行免疫组化的质量控制标准。

1.2.2 免疫组化染色结果判断标准 所有检测的指标均以出现棕黄色颗粒状着色并且定位准确为阳性表达；定位不对或无棕黄色颗粒状着色为阴性。

1.2.3 随访 全部病例术后建立电话随访机制。

2 结果

2.1 大体检查

全部病例手术治疗后，均送病理检查。肿瘤包块主要为实性结节，质硬，切面灰白灰红色，无包膜或假包膜，界限较清；肠系膜及网膜区结节常与周围组织黏连；肿块也可呈囊性结构，囊壁厚，内含咖啡液，实性区呈鱼肉样，可见坏死及出血。肿瘤最大直径可达19 cm（图1）。

图1 肠系膜区胃肠间质瘤，肿块最大直径19 cm，与周围黏连不清，表面粗糙，切面囊实性Fig.1 Gastrointestinal stromal tumor in the mesenter ic r egion,with the largest diameter of 19 cm,unclear adhesion to the surr ounding area,rough surface,and cystic solid section

2.2 光镜检查

主要表现为平滑肌样的梭形肿瘤细胞，呈编织状、束状紧密排列，细胞形态一致，较温和；肿瘤细胞也可呈上皮样外观，胞浆透明，界限清楚；部分病例肿瘤细胞排列呈假菊形团样结构及栅栏状结构，细胞增生活跃，可见片状多核瘤巨细胞及黏液样基质（图2～图3）。

图2 胃肠间质瘤，梭形肿瘤细胞呈编织状排列，细胞形态一致，较温和，可见纤维性包膜HE，100倍Fig.2 Gastrointestinal str omal tumor,the spindle tumor cells wer e arr anged in a braided manner,and the cell morphology was uniform,mild,and the fibrous envelope was visible HE,100 times

图3 胃肠间质瘤，肿瘤细胞呈束状排列，个别细胞增生活跃，可见核分裂像HE，200倍Fig.3 Gastrointestinal stromal tumor,the tumor cells were arranged in bundles,some cells were hyperplastic,and mitotic images can be seen HE,200 times

2.3 免疫组织化学结果

肿瘤细胞在Vimentin、CD117、Dog-1、CD34均表达阳性；AE1/AE3、EMA、CD99、STAT 6、Bcl-2、β-catenin、Desmin均表达阴性；S-100和SMA在部分病例中表达阳性；Ki-67增值指数随着肿瘤级别增高，呈2%～25%；p53在中、高级别的病变中呈阳性表达；ER-α36在瘤细胞呈强阳性表达，定位在胞膜/浆（图4～图6）。

图4 胃肠间质瘤，Dog-1在梭形肿瘤细胞胞浆中表达IHC，200倍Fig.4 Gastrointestinal str omal tumor,Dog-1 wasexpressed in thecytoplasm of spindletumor cells IHC,200 times

图5 胃肠间质瘤，CD117在梭形肿瘤细胞胞浆中表达IHC，400倍Fig.5 Gastrointestinal str omal tumor,CD117 wasexpressed in thecytoplasm of spindletumor cells IHC,400 times

图6 胃肠间质瘤，ER-α36呈强阳性表达，定位在胞膜/浆IHC，400倍Fig.6 Gastrointestinal str omal tumor,theexpression of ER-α36 wasstr ongly positiveand localized in themembrane/plasma IHC,400 times

2.4 随访结果

所有48例病例均建立随访，随访日期更新至2021年5月，其中10例失访，11例死亡。

3 讨论

3.1 GIST的临床特征

GIST是一种具有不同恶性潜能的间质肿瘤。肿瘤主要累及消化道及消化道外等区域，常见的部位是胃（50%～70%），其次是小肠（25%～35%）、直肠（5%～10%）和食管（小于5%）；肠外部位（6%）主要集中在大网膜，也可见肠系膜及腹膜后［1］。本项研究的48例病例中累及消化道39例（81%），其中胃占54%，与文献［1］相符。GIST好发于成年人，男性多见，发病的高峰年龄在60岁左右；不到10%的病例发生在40岁以下人群［2-3］。本组病例中男性居多，最小年龄42岁。GIST影像学多表现为孤立的、边界较清楚的肿块。肿块发现时体积较大，常位于消化道黏膜下。主要的临床表现为非特异性症状，包括出血、贫血、消化不良和应激性事件引起的腹痛［4-5］。该病变的生物学行为及预后和肿瘤大小、核分裂指数以及发生部位有关，其风险评估包括：胃间质瘤的侵袭性比小肠稍小；如果肿块直径大于10 cm且无论核分裂指数是什么状态，或者肿块直径大于5 cm，核分裂指数大于5/50 HPF，都应该视为高风险分类，该类病变易复发和转移，目前有文献［6-7］指出肿块是否破裂也应该加入危险因素里。

3.2 GIST的病理学特征

GIST肉眼检查：肿块可见包膜或假包膜，切面灰白灰红色，质中；肿块较大时，切面可呈囊实性，囊壁厚，内含咖啡液，实性区呈鱼肉样，中央可见出血及坏死。光镜下形态学表现多样，主要为梭形的肿瘤细胞，呈编织状、束状、旋涡状紧密排列，胞浆嗜酸性，细胞核两端可见空泡样结构；肿瘤细胞也可呈上皮样外观，胞浆透明，界限清楚；部分病例肿瘤细胞呈假菊形团样结构及栅栏状排列，细胞增生活跃，可见片状多核瘤巨细胞及黏液样基质。

3.3 鉴别诊断

以往研究［8］发现GIST与肠壁内Cajal间质细胞共同表达CD117和CD34免疫表型，推测Cajal间质细胞为其细胞来源。目前认为，GIST的免疫表型源于功能获得性突变，可沿多种方向分化，因此具有复杂多样的形态学表现，需要与其他肿瘤进行鉴别诊断。

①孤立性纤维性肿瘤（solitary fibrous tumour，SFT）。该病可发生在腹腔内肠系膜及大网膜等解剖位置，表现为单发性、质中的灰白色肿块，可见包膜或假包膜，易与GIST混淆。本项研究中的1例67岁女性病例，以腹腔囊实性巨大包块就诊（最大直径19 cm）（图1），光镜下见肿瘤细胞稀少区和细胞丰富区交替分布；部分区域梭形细胞密集增生，呈漩涡状、编织状排列，其间见不同程度扩张或受压的薄壁血管，伴间质黏液样变；此形态学表现易误诊为SFT。该例免疫组织化学检测显示瘤细胞CD34、Bcl-2、Dog-1和CD117均呈阳性表达和STAT-6、S-100和p53均阴性表达，以及Ki-67指数4%。相关研究［9-10］提到大约（70%～80%）的GIST伴有KIT（CD117）突变（另10%伴有PDGFRA突变、10%伴SDH缺陷或BRAF突变），Lee等［11］认为Dog-1抗体在检测GIST、上皮样形态肿瘤和PDGFRA突变肿瘤时比KIT更敏感，因此CD117和Dog-1的联合检测对于辅助确诊GIST是较为有效的方式；且在SFT中CD117多呈阴性表达［12］，所以此例免疫表型倾向诊断GIST。另外，在SFT中STAT 6是一个非常敏感的免疫标记物，其染色阳性率高达95%［13］；但本病例中STAT 6表达阴性。因此，结合GIST的形态学特点及免疫组织化学检测结果，并经过多家病理会诊，该病例最终确诊为GIST而非SFT，随访至今，患者治疗效果佳。②纤维瘤病。该疾病可发生在肠壁的腹腔内，呈较大的、白色的境界不清的质硬结节；镜下为增生的肿瘤细胞呈旋涡状或编织状紧密排列，细胞兼具纤维母细胞和平滑肌细胞的特点，且瘤细胞CD117常表达阳性，需要与GIST鉴别。纤维瘤病虽可呈浸润性生长方式，但肿瘤细胞形态比较单一且温和，细胞间夹杂厚壁血管，伴部分区域玻璃样变性，形态学的特点为主要鉴别依据，β-catenin表达核阳性可协助与GIST鉴别诊断。③平滑肌瘤或平滑肌肉瘤。前者好发于胃窦部，直径一般小于5 cm，后者肿块体积较大，直径常大于5 cm，且细胞核异质性明显。Nomura等［14］发现以往GIST在免疫组织化学检测前常被误诊为平滑肌肉瘤。平滑肌瘤或平滑肌肉瘤免疫指标SMA和Desmin均阳性；但同时缺乏CD117和Dog-1的阳性表达，即可与GIST鉴别。④神经鞘瘤。该病变组织学形态表现为Antoni A型或Antoni B型，Antoni A型中瘤细胞束状排列，细胞核栅栏样排列的特点与GIST相似，但神经鞘瘤特异性表达S-100，而CD117和Dog-1呈阴性表达，可以此鉴别。

3.4 治疗方式

目前，GIST临床治疗采取完全性手术切除方式；恶性GIST则手术切除及辅助治疗。大多数GIST的突变类型对伊马替尼（Imatinib）有应答，作为辅助治疗药物，延长了患者平均生存时间（从32～39个月到58个月）［15］，并能取得良好的治疗效果，但Imatinib存在继发性耐药且获得性耐药在中位治疗时间不到2年内发生，并且治疗费用高以及存在不确定的副作用［16］。因此探寻一种新的治疗方法一直是研究的趋势。研究［17-18］发现：在雌激素非依赖性肿瘤，如肺癌、肝癌、胃癌以及结直肠癌等，雌激素均发挥重要作用；但雌激素与GIST的关系的研究很少。有关文献［19-20］提到某些软组织肿瘤（子宫内膜间质肉瘤、滑膜肉瘤等）表达雌激素受体ER（经典的ER-α66），而在GIST却不表达。ER-α36是Wang等［21］在2005年克隆并发现的雌激素受体-α的新亚型，可经细胞膜启动雌激素样信号转导；可参与抑制ER-α66介导的胞核途径，并循胞膜途径而启动促细胞分裂；针对ER-α36为靶点的合成药物可产生抗肿瘤的治疗效果。本研究的48例GIST组织中检测ER-α36均呈高表达（图6），而ER-α66表达量低或几乎不表达，推测GIST可能存在和ER-α36相关的雌激素信号转导途径，ER-α36通路参与了其成瘤过程，为GIST的治疗方式提供了新的研究方向。

综上所述，GIST是一类较常见的胃肠道间质性肿瘤。发生在腹腔内肠系膜及大网膜等部位的GIST，需要与其他肿瘤鉴别。病理形态学特点是重要的诊断依据，免疫组织化学检查可辅助其诊断及鉴别诊断，尤其是CD117和Dog-1联合检测，p53和STAT 6、S100等指标的协同检测依然非常重要；雌激素受体-α的新亚型ER-α36在GIST呈高表达，为这类疾病的发病机制和治疗方式提供了新的研究方向。