西那卡塞联合小剂量骨化三醇治疗维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进疗效的Meta分析

成进华，王 敏，胡劲涛，吴 扬，李 华，尚伟锋*

（1.仙桃市江汉医院，湖北 仙桃 433099；2.武汉市第四医院 华中科技大学同济医学院附属普爱医院肾病内科，湖北 武汉 430033）

全球慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患病率8%～16%，CKD在全球患病率呈逐年上升，以并发症多、致残致死率高为特点［1］。因此，终末期肾脏病行血液透析患者也逐年增加。而继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是终末期肾脏病维持性血液透析患者常见且严重的并发症之一，发生率最高可达80%［2］。慢性肾衰竭患者由于钙磷代谢紊乱、活性维生素D缺乏，刺激甲状旁腺增生，甲状旁腺素合成和分泌增加，导致SHPT［3］。SHPT会引起骨骼、心血管、神经、血液等多系统并发症，造成严重的骨折、心血管钙化、肾性骨病、促红素抵抗等不良临床事件［4］，可致心血管死亡和全因死亡增加［5］，严重影响患者生活质量及生存时间。目前临床上多以药物治疗SHPT，西那卡塞及骨化三醇是应用比较广的药物，本研究通过Meta分析对比经西那卡塞与西那卡塞联合小剂量骨化三醇治疗SHPT后各指标差异，评估两者的有效性及安全性，旨在为临床治疗SHPT选择方案提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

通过计算机检索PubMed、万方、中国知网数据库，收集有关西那卡塞联合小剂量骨化三醇治疗尿毒症血液透析患者合并SHPT疗效的文献。检索时间从建库至2020年11月1日。中文检索词：骨化三醇、西那卡塞、慢性肾脏病、慢性肾衰竭、尿毒症、血液透析、继发性甲状旁腺功能亢进。英文检索词：calcitriol；cinacalcet；chronic kidney disease；uremia；secondary hyperparathyroidism。采用主题词和自由词结合方式进行检索，同时检索所有纳入研究的参考文献，用NoteExpress软件管理文献。

1.2 纳入标准

①研究类型为随机对照研究；②研究对象为尿毒症维持血液透析患者合并中、重度SHPT，且年龄≥18岁，同时进行规律血液透析治疗3个月以上者；③对照组为在常规治疗基础上予西那卡塞25 mg/d口服，观察组在对照组治疗基础上，加用小剂量骨化三醇0.25μg/d口服；④结局指标包括血钙、血磷、iPTH等。

1.3 排除标准

①纳入研究的患者行腹膜透析治疗；②无对照组的文献；③动物试验；④纳入研究的患者行大剂量骨化三醇冲击治疗。

1.4 资料提取

由2位研究者按事先设计的数据提取表提取文献资料，资料提取包括作者姓名、发表时间、病例数、干预措施、结局指标等。

1.5 质量评价

评价随机对照研究的偏倚风险采用Cochrane协作网提供的“偏倚风险评估工具”，评估项目包括：选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报道偏倚、其他偏倚来源。每项均有3个等级：低风险偏倚、高风险偏倚、不清楚。

1.6 统计学处理

采用Rev Man 5.1软件对各项结局指标进行分析。计量资料以均数差（MD）及其95%CI为疗效的统计量；计数资料采用比值比（OR）及其95%CI为效应分析统计量。采用I2值评估研究间统计分析的异质性来源，如果P＞0.1，I2＜50%，则认为各研究间具有统计学同质性，采用固定效应模型进行分析；反之，采用随机效应模型进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果和质量评价

最初检索到224篇相关的文献，对其中的41篇文献进行了全文阅读，从中选中10篇随机对照实验纳入了这篇荟萃分析［6-15］。纳入研究的基本特征见表1。纳入研究的偏倚风险评价结果见图1。

图1 偏倚风险图Fig.1 Bias r isk graph

表1 纳入分析文献的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.2 对iPTH的影响

共纳入9项研究，各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2=95%），采用随机效应模型进行分析，结果显示差异具有统计学意义［MD=-89.41，95%CI（-120.36，-58.46），P＜0.000 01］，可认为治疗后观察组iPTH低于对照组（图2）。逐一排除文献进行敏感性分析，显示排除前后MD（95%CI）、I2未见明显改变。使用漏斗图评估发表偏倚，显示各散点分布稀疏，倒漏斗图不完整、不对称。

图2 两组iPTH比较的Meta分析森林图Fig.2 Forest plot of meta-analysis of iPTH comparison between the two groups

2.3 对血钙的影响

共纳入10项研究，各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2=85%），采用随机效应模型进行分析，结果显示差异具有统计学意义［MD=0.37，95%CI（0.28，0.46），P＜0.000 01］，可认为治疗后观察组血钙值高于对照组（图3）。敏感性分析提示逐一排除文献前后MD（95%CI）、I2未见明显改变。漏斗图评估发表偏倚，显示各散点不对称。

图3 两组血钙比较的Meta分析森林图Fig.3 Forest plot of meta-analysis of serum calcium comparison between two groups

2.4 对血磷的影响

共纳入10项研究，各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2＝93%），采用随机效应模型进行分析，结果显示差异具有统计学意义［MD＝-0.24，95%CI（-0.33，-0.15），P＜0.000 01］，可认为治疗后观察组血磷值低于对照组（图4）。敏感性分析提示逐一排除文献前后MD（95%CI）、I2未见明显改变。漏斗图评估发表偏倚，显示各散点不对称。

图4 两组血磷比较的Meta分析森林图Fig.4 Forest plot of meta-analysis of serum phosphorus comparison between two groups

2.5 对碱性磷酸酶的影响

共纳入6项研究，各研究间存在异质性（P＜0.000 1，I2＝82%），采用随机效应模型进行分析，结果显示差异具有统计学意义［MD＝-32.35，95%CI（-41.52，-23.18），P＜0.000 01］，可认为治疗后观察组碱性磷酸酶值低于对照组（图5）。敏感性分析提示逐一排除文献前后MD（95%CI）、I2未见明显改变。漏斗图评估发表偏倚，显示各散点不对称。

图5 两组碱性磷酸酶比较的Meta分析森林图Fig.5 Forest plot of meta-analysis of alkaline phosphatase comparison between two groups

2.6 对甲状旁腺体积的影响

共纳入3项研究，各研究间存在异质性（P＝0.09，I2＝58%），采用随机效应模型进行分析，结果显示差异具有统计学意义［MD＝-0.31，95%CI（-0.39，-0.23），P＜0.000 01］，可认为治疗后观察组甲状旁腺体积小于对照组（图6）。

图6 两组甲状旁腺体积比较的Meta分析森林图Fig.6 Forest plot of meta-analysis for comparison of parathyroid volume between the two groups

2.7 不良反应发生率

纳入3项研究，各研究间无异质性（P＝0.92，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，分析结果显示差异具有统计学意义［OR＝0.20，95%CI（0.09，0.44），P＜0.000 1］，观察组不良反应发生率低于对照组（图7）。

图7 两组患者不良反应发生率的Meta分析森林图Fig.7 Forest plot of meta-analysis of the incidence of adverse reactions in the two groups

3 讨论

SHPT表现为低钙、高磷、高PTH，拟钙剂西那卡塞与活性维生素D是治疗SHPT重要药物。西那卡塞可以激活位于甲状旁腺主细胞上的钙敏感受体，提高钙敏感受体对细胞外钙离子的敏感性，从而抑制PTH合成及分泌［16-17］，而不升高血钙水平；还可以直接抑制增生的甲状旁腺细胞，使其体积缩小。它的主要不良反应是低血钙及胃肠道反应，且发生和服用剂量有关［18］。骨化三醇是治疗SHPT的传统药物，它通过抑制PTH基因转录而减少iPTH合成，同时提高维生素D受体和钙受体敏感性，增加肠道对钙磷的吸收，升高血钙、血磷的作用［8，19-20］。

本研究通过10个随机对照研究进行Meta分析，结果显示：与单独使用西那卡塞组相比，西那卡塞联合小剂量骨化三醇能有效降低iPTH、血磷、碱性磷酸酶水平，减小增生的甲状旁腺体积，提高血钙水平，差异有统计学意义，这与纳入的大多数研究的研究结果一致，但是对血钙有效性评价方面，王垚等［8］、梁翔等［12］、吴大为等［15］的3项研究结果均显示：观察组及对照组治疗后患者血钙的水平相比，差异无统计学意义，但观察组的血钙水平均高于对照组。在对iPTH、血磷、血钙、碱性磷酸酶、甲状旁腺体积有效性方面的评价存在中度或者高度的异质性。本研究对iPTH、血磷、血钙、碱性磷酸酶进行了敏感性分析和绘制漏斗图，发现逐一排除文献前后MD（95%CI）、I2未见明显改变，说明敏感性低，结果较为稳健可信；漏斗图提示各散点不对称，说明发表偏倚较大，即阴性结果的文章可能未发表。因此，需要纳入更多的研究来进一步验证。本研究共纳入10项研究，其中有3项研究的随访时间为6个月［8-9，13］，其余研究的随访时间为3个月［6-7，10-12，14-15］，可能也是异质性来源，但由于纳入研究数目较少，本研究未对此进行亚组分析。西那卡塞与小剂量骨化三醇联用，能明显改善甲状旁腺功能、较好地调节钙磷代谢，稳定血钙水平，且因为合用，减少了使用剂量，使与剂量相关的胃肠道不良反应减轻，提高了药物使用安全性；二者作用协同互补，避免了低血钙、高血钙带来骨饥饿、异位钙化等一系列的不良后果，增加了药物疗效；另外，西那卡塞价格较高，与骨化三醇合用为患者节约了经济成本，提高了患者服药依从性。

本研究存在一些不足，纳入的文献均为国内研究，国外暂无此研究相关数据发表；纳入研究主要为生化指标的数据，缺乏临床症状改善、生活质量方面的数据；纳入研究的文献质量较低，样本量较小，随访时间不等，随机分组方法不详，异质性大，可能会影响Meta分析的结果。

综上所述，西那卡塞联合小剂量骨化三醇治疗血液透析患者SHPT临床疗效优于西那卡塞组，不良反应发生率更低。但由于本研究异质性大，尚需更多更全面的研究提供丰富的临床资料，更全面地比较两者的优劣，为临床上治疗肾性甲状旁腺功能亢进的方案选择提供更高质量的证据。