带你了解静脉麻醉药物的脑保护作用机制

梁正 黄群英

研究证实，脑代谢率非常高，如果脑缺血严重，就会严重影响神经元的代谢。有些麻醉药物会对缺血过程中的某些因素造成影响，进而对神经元起到一定保护作用，减轻不可逆的损伤。药理性脑保护最早出现在20世纪70年代，麻醉药物与麻醉状态可减少生理活动，进而降低用药期间的代谢，维持ATP（三磷酸腺苷）水平的稳定。静脉麻醉的可控性非常好，患者苏醒速度比较快，且醒后身体状态平稳，被广泛应用于神经外科手术中。与此同时，静脉麻醉药物对于脑保护的影响也受到重视。下面就说说静脉麻醉药物的脑保护作用机制。

依托咪酯

依托咪酯麻醉药物起效快，效果强，诱导相对平稳，不会对呼吸系统、心血管系统造成明显的抑制，对血压与脉搏的影响很小，插管后应激反应也会明显减少，但对脑保护的效果还存在争议。有学者认为，该药物可减少脑的耗氧量，降低脑血流量，还具有抗惊厥作用。但该药物可引起肌震颤或者不自主肌肉运动等不良症状，且增加脑代谢率，若患者已经有脑缺血或缺氧症状，不仅起不到脑保护作用，还会增加脑损害。有实验数据显示，与硫喷妥钠和氟烷相比，依托咪酯可有效降低因缺血而释放的谷氨酸，进一步支持受体介导神经保护理论。但通过脑电图观察，依托咪酯会增加脑梗死面积，对神经保护作用造成影响。

咪唑安定

咪唑安定对脑的保护作用主要是特异作用于苯二氮?类受体，使γ-氨基丁酸受体更好地相结合，开放了神经元上C1通道，增加C1进入细胞内，使细胞膜超极化，加强γ-氨基丁酸的抑制作用，避免兴奋性神经元过度放电，起到抗焦虑作用。此外，咪唑安定在自由基与芳香环反应后形成了稳定基团，减少钙离子的流失，起到了消除自由基、抗脂质过氧化等功效。但有资料显示，通过剂量-效应模式，尽管咪唑安定可以抑制脑代谢，但不会产生EEG（脑电图）等电位，无法有效抑制EEG活动，所以不能起到脑保护效果。

异丙酚

异丙酚的镇静效果非常强，起效快，停药后患者苏醒速度也较快。在离体动物实验中显示，因缺氧造成细胞内钠离子与钙离子升高，使用异丙酚或者硫喷妥钠后，可明显改善因缺氧受损的海马CA1神经元，因此可证明该药物对脑有保护作用。异丙酚是临床上使用较多的短效静脉麻醉药，不仅广泛用于神经外科手术，也多用于一些脑部疾病的镇静。有资料显示，异丙酚或硫喷妥钠之所以可以保护脑神经，主要与其特殊的化学结构有关。异丙酚具有以下作用：

抗脂质过氧化

对于缺血-再灌注的病理中，脂质过氧化会造成生物膜的损伤，促进蛋白质变性，诱发炎性介质。很多实验数据证明，异丙酚不仅有抗脂质过氧化的作用，而且代谢物还存在很强的清除自由基能力。

弱化谷氨酸

大脑中最主要的兴奋性神经递质就是谷氨酸，当脑发生缺血或缺氧时会大量释放，增加钙离子的内流，若钙发生超载，就会损伤细胞。异丙酚可通过γ-氨基丁酸A受体阻断谷氨酸的传导，保护大脑健康。有学者对沙土鼠进行实验发现，异丙酚可减少脑缺血后嗜酸性细胞计数，可降低GABAA受体拮抗剂，增强GABAA受体兴奋剂。

抑制钙超载

学者通过研究发现，异丙酚浓度大于10 mmol/L时，可明显降低细胞内钙离子水平；若异丙酚浓度达到100 mmol/L时，细胞内钙离子水平可降低一半。

其他作用

可抑制脑缺血再灌注后的神经元凋亡，阻止延遲性神经元的死亡。

利多卡因

利多卡因属于酰胺类的局部麻醉药物，也是静脉麻醉药物。有研究发现，利多卡因可改善脑血流，抑制EAA（兴奋性氨基酸）神经递质的释放，还能够抗自由基，促进细胞膜稳定，保护大脑。还有研究发现，利多卡因可以调节细胞间的黏附性表达，进而可减少局部脑缺血再灌注后大面积梗死的发生，有效保护脑缺血再灌注后神经的健康。有学者研究后发现，使用利多卡因可增加脑缺血再灌注后脑组织热休克蛋白的表达，表达量增多，表达范围更加广泛，且局灶缺血性脑组织中表达HSP70蛋白的神经元形态保持完整性，也具有较强的活力；而那些没有表达HSP70蛋白的神经元几乎都已坏死。此外还发现，局灶脑缺血再灌注后HSP70的表达与神经细胞凋亡也有很大关系。若HSP70合成增加，则会减少细胞凋亡。由此可说明，利多卡因可有效减轻脑缺血后神经细胞的损伤。

氯胺酮

氯胺酮常会引起患者心率过快，血压升高，同时还会抑制钙离子与收缩蛋白的结合，抑制细胞内钙离子的释放，从而扩张脑血管，增加脑的血流量，所以限制在脑外科使用。但研究发现，使用氯胺酮麻醉，在保留患者自主呼吸的同时，能够升高ICP；控制呼吸的情况下，又可降低ICP。目前来看，氯胺酮既可促进心血管的兴奋，预防低血压的发生，维持良好的脑灌注压，还可保持镇静与镇痛的作用，不会改变脑损伤患者脑血液动力学。氯胺酮具有一定的脑保护作用，机制如下：

抑制神经细胞凋亡

氯胺酮可抑制脑缺血再灌注后凋亡调节蛋白Bax的升高，但不会抑制Bcl2的浓度，且促使凋亡发生的细胞色素C也有所降低。

抑制兴奋性氨基酸

兴奋性氨基酸毒性是造成脑损伤的重要因素，而氯胺酮可减少兴奋性氨基酸的释放，同时还可阻断开放的通道，降低通道开放频率，阻滞NMDA受体，保护脑健康。

抑制钙超载

若细胞被钙超载，会增加缺氧再灌注时的凋亡率。氯胺酮可有效与NMDA受体结合，阻滞受体偶联的离子通道，减少钙离子内流。此外，氯胺酮还能抑制ATP的消耗，维持线粒体膜的稳定性，减少自由基的产生，降低钙离子水平。

减少炎性因子释放

神经细胞在缺血或缺氧时，会释放大量炎性因子，比如肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β等，加重神经细胞的损伤。很多研究发现，氯胺酮可直接抑制炎性因子的产生，抑制内毒素诱导物质的升高，还能抑制巨噬细胞的吞噬作用。

其他

有研究发现，氯胺酮可抑制海马脑片受损后P38蛋白磷酸化的激活，进而保护神经系统不受损害。此外，氯胺酮还能抑制一氧化氮的生成，有效清除氧自由基，保护脑损伤。