对已上市化学药品变更制剂所用原料药供应商技术要求的探讨

陈家润，曾祥卫，沈小莉，沈波，江映珠

（1.广东省药品监督管理局审评认证中心，广东 广州 510080；2.广东食品药品职业学院，广东 广州 510520）

原料药供应商变更是已上市化学药品变更的一种常见情形，引起此变更的原因主要有以下几点：（1）成本（经济性），如制剂在研发阶段，由于原料药尚未在国内生产，为抢时间，企业会优先选择昂贵的进口原料药用于产品注册，产品获批上市后，该原料药逐渐国产化，此时企业会考虑将低价的国产原料药替代高价的进口原料药[1]。（2）供货稳定，如制剂在药品集中采购中标，产品的销售量大增，原料药的需求量剧增，为保证供货的稳定性，企业需要新增原料药供应商来满足新增的需求量；又如，由于环保、消防、城市扩建等原因，原料药供应商需要搬迁、停产整改而造成原料药断供，为解决原料药供应不上的难题，企业需要新增原料药供应商。（3）安全性，如沙坦类原料药在新的技术指导原则[2]发布后，采用新的检验手段检测发现未知杂质中含有基因毒性杂质，且基因毒性杂质含量超过安全限度，为保证制剂的安全性，企业需要更换原料药供应商以满足制剂基因毒性杂质的控制要求。

由于原料药质量与制剂质量密切相关，无论考虑何种因素，原料药供应商的变更都不能引起原料药质量的降低，进而影响制剂的安全性、有效性和质量可控性。为此，国家药品监督管理部门分别于2008年5月发布了《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》[3]（以下简称“旧版变更技术指导原则”），其第十二“变更国内生产药品制剂的原料药产地”章节中，明确了药品所用原料药产地变更需要进行的研究验证工作；于2021年2月发布了《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》[4]（以下简称“新版变更技术指导原则”），其第六“变更制剂所用原料药的供应商”章节中，明确化学药品制剂所用原料药供应商变更需要进行的研究验证工作。

通过前期的文献调研，笔者发现目前用于指导企业开展已上市化学药品变更制剂原料药供应商研究验证工作的文献较为稀缺，仅吴晓明等[1]、史继峰等[5]和田晓娟等[6]学者在此领域进行研究。本文旨在对我国新旧版已上市化学药品变更制剂原料药供应商相关技术指导原则进行梳理和对比，找出新旧版变更技术指导原则的异同点，从而加深企业对新版变更技术指导原则相关要求的理解，并结合笔者审评工作实践，从技术角度阐述在新版变更技术指导原则要求下，应如何开展此项变更研究验证工作，为药品生产企业开展已上市化学药品变更制剂所用原料药供应商研究验证工作提供参考。

1 我国已上市化学药品药学变更法规现状

我国已上市化学药品药学变更法规体系，主要是《药品管理法》及药品监督管理部门颁布的有关药品生产过程中变更的规章和指导性文件。如《药品管理法》[7]第七十九条规定“对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。……，药品上市许可持有人应当按照国务院药品监督管理部门的规定，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响”；《药品注册管理办法》[8]第七十七条规定“持有人应当按照相关规定，参照相关技术指导原则，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的研究工作”；《药品上市后变更管理办法（试行）》[9]第十七条规定“生产设备、原辅料及包材来源和种类、生产环节技术参数、质量标准等生产过程变更的，持有人应当充分评估该变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性影响的风险程度，确定变更管理类别，按照有关技术指导原则和药品生产质量管理规范进行充分研究、评估和必要的验证，经批准、备案后实施或报告”。上述规定构建我国药品生产过程中的变更实行按风险程度分类管理的制度。

另外，国家药品监督管理局发布的《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》[10]和国家药品监督管理局药品审评中心发布的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》（试行）[4]，是《药品注册管理办法》和《药品上市后变更管理办法》的配套文件，分别明确了已上市化学药品变更申报资料的要求和提供了已上市化学药品药学变更研究可参考的技术标准，使已上市化学药品药学变更事项的研究、申报实现了规范化和科学化管理。

2 新旧版变更技术指导原则对制剂所用原料药供应商变更技术要求的异同

2.1 新旧版变更技术指导原则的不同点

2.1.1 变更范围和申报主体不同 旧版变更技术指导原则中变更国内生产药品制剂原料药场地所包含的变更情形在新版变更技术指导原则中分别对应第六“变更制剂所用原料药的供应商”章节和第十二“变更生产场地”章节，故旧版比新版变更技术指导原则的变更范围更大。另外，在申报主体方面，旧版变更技术指导原则变更国内生产药品制剂原料药场地的主体为制剂生产企业，而新版变更技术指导原则中变更制剂所用原料药供应商的主体为制剂生产企业，变更原料药生产场地的主体为原料药供应商。

2.1.2 变更类别不同 旧版变更技术指导原则中变更原料药产地分为Ⅱ类变更和Ⅲ类变更两类，其中Ⅱ类变更为原料药的关键理化性质（如晶型等）需保持一致、变更原料药产地后制剂质量不得发生变化（包括药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致，不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质）、变更原料药产地后制剂稳定性不得较原制剂降低；Ⅲ类变更为原料药关键理化性质（如晶型等）与变更前不同、药品制剂质量发生变化（包括药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标发生变化，药品制剂出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质）。

新版变更技术指导原则中变更原料药供应商分为微小变更、中等变更和重大变更三类，其中微小变更为减少原料药供应商或变更原料药供应商名称（主体不变）；中等变更为变更后的原料药为已获得批准的原料药、原料药与制剂质量相关的关键理化性质（如晶型、粒度等）与变更前保持一致、变更后原料药的杂质控制应符合相关技术指导原则要求、变更前后制剂的质量保持一致（溶出曲线、关键理化性质一致，杂质控制符合相关技术指导原则要求）、变更后制剂稳定性不得较原制剂降低；重大变更为变更后的原料药尚未获得批准、变更前后制剂的溶出曲线、关键理化性质等存在差异（需考虑进行生物等效性研究）。

旧版的Ⅱ类变更风险程度类似于新版中等变更，旧版的Ⅲ类变更风险程度类似于新版重大变更。

2.1.3 变更研究验证工作的详细程度不同 旧版变更技术指导原则中对变更研究验证工作要求的详细程度要比新版高，更有利于指导经验缺乏者开展研究工作。如，旧版要求制剂企业对变更前后原料药进行全面的质量对比研究时，研究所采用的有关物质检查和含量测定等方法需经过验证，以证明检验方法的专属性、准确性符合要求，确保新增杂质能有效检出；又如，旧版要求制剂企业对药品制剂中有关物质检查及含量测定等方法对变更后原料药的适用性进行研究，进行必要的方法学验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善，若制剂质量标准中检查方法发生了变更，需按指导原则相关章节进行研究。上述分析方法学验证工作的要求，在新版变更技术指导原则中均未特别指出，而在实际的变更研究验证中都必须执行。

2.2 新旧版变更技术指导原则的相同点

2.2.1 变更需完成的研究验证工作相同 新旧版变更技术指导原则对变更需完成的研究验证工作的要求基本相同，均要求开展如下5 个方面的工作：（1）提供变更前后原料药的质量标准；（2）对变更前后的原料药进行全面的质量对比研究；（3）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行质量对比研究；（4）对变更后原料药生产的制剂进行检验；（5）对变更后原料药生产的3 批制剂进行加速和长期稳定性考察，并与变更前原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较。

2.2.2 触发生物等效性研究的要求相同 新旧版变更技术指导原则对何种情况下需考虑进行生物等效性研究的要求基本相同，均为变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标等存在差异时，需考虑进行生物等效性研究。

3 化学药品变更制剂所用原料药供应商研究验证的重点

通过上文对我国新旧版已上市化学药品变更制剂所用原料药供应商技术指导原则进行梳理和对比，找出新旧版变更技术指导原则的异同点，从而加深企业对新版变更技术指导原则相关要求的理解。下面笔者结合审评工作实践，以口服固体制剂为例，从技术角度阐述在新版变更技术指导原则要求下此项变更应重点关注的研究验证工作。

3.1 证明性文件等的获得

变更后原料药应当已获得国家药品监督管理部门的批准文号或在国家药品监督管理局药品审评中心原料药信息登记平台上登记且登记状态为“A”，否则，该变更将按照重大变更管理。另外，制剂生产企业除了要向原料药供应商索取上述原料药批准证明文件外，还需获得变更后原料药的合成路线和质量标准。原料药合成路线的获取，以便制剂企业评估变更后原料药质量标准的科学性和合理性（溶剂残留、有机杂质、基因毒性杂质等检查项是否得到有效控制）。

3.2 变更前后原料药的全面质量对比研究

3.2.1 建立合理的变更后原料药内控质量标准 制剂企业将变更前后原料药的质量标准进行对比，包括检验项目、检验方法和检验限度等进行对比，找出两者的异同点，在综合考虑异同点基础上建立变更后原料药的内控质量标准（简称“新内控标准”）。在建立新内控标准时要特别注意有关物质检查和含量测定等方法的合理性，检验方法需经过充分验证，以证明检验方法的专属性、准确性符合要求。原料药的粒度、晶型等与制剂的生物利用度具有相关性，若变更前原料药内控质量标准（简称“旧内控标准”）中控制缺失的，则在变更时需注意完善。需要提醒的是，原料药的粒度、晶型的分析方法也要进行考察研究，以保证其专属性符合要求。

3.2.2 变更前后原料药质量标准的对比 制剂企业将变更前原料药按照旧内控标准进行全检，对于口服固体制剂而言，原料药的粒度、晶型等与制剂的生产工艺、生物利用度具有相关性，而旧内控标准中粒度、晶型项目缺失，则需按照新内控标准中分析方法进行补充检测；同时将变更后原料药按照新内控标准进行全检。在得到两份检验结果后，将其进行对比研究，若与制剂质量相关的关键理化性质（如粒度、晶型等）保持一致，变更后原料药的杂质控制应符合ICH 等相关技术指导原则要求（不需要比变更前原料药的杂质个数少、杂质水平低），则变更前后原料药的质量基本一致；若与制剂质量相关的关键理化性质（如粒度、晶型等）不同，则此变更可能影响制剂的溶出行为，需考虑进行生物等效性研究，按重大变更管理；若变更后原料药的杂质控制不符合ICH 等相关技术指导原则要求，则此变更可能影响制剂的安全性，需考虑提供杂质毒理数据以证明安全性，按重大变更管理。

3.3 变更前后制剂的质量对比研究

制剂企业应对制剂质量标准中有关物质检查及含量测定等方法对变更后原料药的适用性进行研究，进行必要的方法学验证，根据验证结果考虑是否需要对分析方法进行修订完善。若制剂质量标准中分析方法发生了变更，则需按新版变更技术指导原则第八“变更质量标准”章节进行研究验证，按重大变更管理。

制剂企业采用经评估验证的有关物质检查及含量测定等方法分别对变更前后原料药制备的制剂进行检验，采用《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉中溶出曲线研究条件的问答（征求意见稿）》[11]中推荐的研究条件对变更前后样品进行溶出曲线研究，采用经验证的分析方法对变更前后样品进行晶型研究，若变更前后样品的溶出曲线、关键理化性质（如晶型等）保持一致，杂质控制符合ICH 相关指导原则要求，其他质量项目一致，则变更前后制剂质量一致。否则，则需考虑进行生物等效性研究，按重大变更管理。

3.4 变更前后制剂稳定性对比研究

制剂企业应对采用变更后原料药制备的三批制剂进行加速和长期稳定性考察，申请时至少提供3 个月的稳定性研究资料，由于两个考察时间点的数据难以预测制剂的质量变化趋势，故加速稳定性数据应至少包括3 个考察时间点数据（一般为第0、1、2 和3月点），否则应提供6 个月的稳定性研究资料；将上述稳定性考察数据与变更前产品的稳定性数据进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前，其余按照稳定性研究方案考察的加速和长期稳定性数据在年报中进行报告。

4 结语

由于成本、供货稳定、安全等因素，变更制剂所用原料药供应商是药品生产常态，也是客观必然。总的来说，药品上市许可持有人是药品上市后变更管理的责任主体，持有人应按照《药品上市后变更管理办法（试行）》等规章要求履行责任和义务，以确保变更未对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响[12]。本文基于对我国新旧版已上市化学药品变更制剂所用原料药供应商变更技术指导原则进行梳理和对比，找出新旧版变更技术指导原则的异同点，从而加深企业对新版变更技术指导原则相关要求的理解，并结合笔者审评工作实际，从技术角度阐述在新版技术指导原则要求下此项变更应如何开展研究验证工作，为药品生产企业开展已上市化学药品变更制剂所用原料药供应商事项研究验证工作提供参考，从而规范此项变更研究工作，为公众提供更加安全、有效的药品。