长链非编码RNA Linc00152在恶性肿瘤中作用及机制研究进展

叶鹏 魏泰 蔡业军

长链非编码RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）是一种缺乏蛋白编码能力且长度大于200 个核苷酸的基因转录物。长期以来lncRNAs 被认为是基因组转录噪音，但近年来的研究发现，lncRNAs 在细胞分化、凋亡及代谢等生命活动中发挥重要调节作用，同时可在表观遗传、转录及转录后等多个水平影响恶性肿瘤的发病进程。这提示其有望成为新型的肿瘤标志物及治疗靶点。Linc00152（long intergenic non-coding RNA 152）是一种定位于人体染色体2p11.2 的重要非编码RNA 分子。随着肿瘤生物学的不断发展，研究表明Linc00152 可通过多种方式参与人类恶性肿瘤的发生发展[1-4]，文章就Linc00152在恶性肿瘤中的异常表达和调节机制进行综述。

1 Linc00152 在恶性肿瘤组织中的表达

Linc00152 是现阶段研究较多的长链非编码RNA 之一。Li 等[1]通过检测24 例视网膜母细胞瘤的肿瘤组织和癌旁组织，结果发现肿瘤组织中Linc00152 的表达量显著上调。在口腔鳞癌的研究中，Li 等对15 例舌鳞状细胞癌组织和癌旁组织进行原位杂交检测，发现舌癌组织中Linc00152 的表达量显著高于癌旁组织，其表达量与肿瘤的TNM 分期呈正相关，并且Linc00152 的高表达是不良预后的独立危险因素[2]。Zhao 等[3]检测了90例肺腺癌组织及癌旁组织中Linc00152 的表达水平，结果显示Linc00152 高表达于癌组织中，但其表达量与肺腺癌的临床分期、淋巴结转移及远处转移等相关性不大。此外，Linc00152 也高表达于三阴性乳腺癌、卵巢癌及宫颈癌等生殖系统肿瘤组织及细胞系中，其高表达量与肿瘤的临床分期密切相关，并且指示患者的不良预后[4-6]。在消化道系统恶性肿瘤中，Linc00152 高表达于胃癌、肝癌及胆囊癌等肿瘤组织及细胞系中，其表达水平与肿瘤的大小、侵袭深度及TNM 分期相关[7]；多数关于结肠癌的研究均证实Linc00152 高表达于癌组织，而Yu 等[8]的研究发现Linc00152 在结肠癌组织和细胞系中的表达量显著低于癌旁组织和正常肠上皮细胞，提示Linc00152 的抑癌作用。在血液系统恶性肿瘤中，Linc00152 高表达于血液中的恶性肿瘤细胞，其高表达与患者的不良预后密切相关[9-10]。表1 汇总了Linc00152在不同恶性肿瘤组织中的表达量变化[1-17]，其在癌组织中的异常表达提示Linc00152 是调节肿瘤发生发展的重要分子，其介导的信号通路改变可能是肿瘤发展进程的关键环节。Linc00152 表达异常的上游调节因素目前已有部分研究，其中转录因子Sp1 及TCF3 被证实可激活Linc00152 启动子促进其高表达，而转录因子YY1 则是Linc00152 的转录抑制因子[6，15]。

表1 Linc00152 在不同恶性肿瘤组织中的表达变化及临床相关性

2 Linc00152 在肿瘤发生发展中的作用及机制

2.1 促进肿瘤细胞增殖

细胞快速增殖分裂是恶性肿瘤的特征之一，研究表明Linc00152 可增强多种恶性肿瘤细胞的增殖能力。Linc00152可通过抑制miR-193a/b-3p 促进效应分子CCND1 的表达，加速细胞周期，促进肝癌细胞增殖[12]。在口腔鳞癌中，Linc00152 可作为竞争性内源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA），下调miR-93-3p 的表达量，增强癌细胞的增殖能力[2]。此外，Linc00152 可通过增强EGFR/PI3K/Akt 信号通路加速细胞周期，促进肺癌细胞增殖[3]。在卵巢癌中，Linc00152 可通过调节miR-125b/MCL-1 信号通路促进细胞增殖，抑制Linc00152 则导致细胞周期停止于G1 期[5]。在胆囊癌中，Linc00152 可明显促进肿瘤细胞的增殖，并且抑制肿瘤细胞的凋亡，其分子机制可能是转录因子Sp1 与Linc00152 的启动子区域结合后，上调胆囊癌细胞中Linc00152 的表达水平，进而激活PI3K/AKT 信号转导通路参与胆囊癌的发生发展[14]。Linc00152 还可通过抑制miR-1182 的活性，进而促进效应分子CDK14 的表达增强骨肉瘤细胞的增殖能力[17]。在肾透明细胞癌中，高表达的Linc00152 通常与肿瘤的TNM 分期呈显著正相关，细胞实验的结果也表明Linc00152 可通过促进癌细胞进入细胞周期、抑制凋亡的方式增强肿瘤细胞的增殖能力[18]。

2.2 促进肿瘤细胞侵袭和转移

肿瘤的侵袭和转移通常与患者的不良预后相关。Linc00152 则被证实可促进恶性肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。在恶性胶质瘤细胞中，Linc00152 通过抑制miR-107，促进下游分子HMGA2 的表达，进而促进细胞发生上皮-间充质转化，增强细胞的侵袭能力；其还可通过miR-612/Akt2/NF-κB 信号通路促进神经细胞恶性转化[19]。Linc00152 在胆囊癌组织中表达上调且与不良预后相关，在胆囊癌细胞中，Linc00152 可显著增强癌细胞的迁移及侵袭能力，促进细胞上皮-间充质转化，其机制与抑制miR-138 的表达、促进缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的表达相关[20]。在三阴性乳腺癌中，Linc00152 可通过增强NEDD-1 的泛素化，促进PTEN 降解增强癌细胞的恶性转化能力[4]。在乳头状甲状腺癌及胆囊癌中，Linc00152 通过调节miR-497/BDNF 通路及miR-138/HIF-1α 通路促进恶性肿瘤细胞侵袭[11，14]。Linc00152 表达上调可能预示着恶性肿瘤患者更高风险的淋巴结转移，例如在胃癌及肺腺癌中，Linc00152 上调已被证实与区域淋巴结转移及远处转移之间存在密切的相关性[21-22]。

2.3 影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性

肿瘤细胞的抗药性是影响化疗效果的重要因素之一，研究发现Linc00152 与多种恶性肿瘤细胞的抗药性相关。在卵巢癌中，沉默Linc00152 的表达可增强癌细胞对化疗药物顺铂的敏感性，同时药物抗性蛋白如MDR1 及MRP1 的表达也出现了显著下调[23]。在食管癌细胞中，过表达Linc00152 可上调癌基因ZEB1 的表达和增强上皮间质转化，而降低癌细胞对化疗药物奥沙利铂的敏感性[24]。这些研究结果表明Linc00152 是一种与肿瘤耐药性相关的新型生物分子，在调节肿瘤细胞的药物敏感性方面有潜在的应用价值。Linc00152 在恶性肿瘤细胞中的作用及相关机制总结见图1。

图1 Linc00152 在恶性肿瘤细胞中的生物学作用及相关机制

2.4 Linc00152 可能调节的相关靶基因

长链非编码可在多种层面调节基因的表达，包括基因沉默、染色质修饰、表观遗传基因表达、转录、转录后修饰及翻译等。长链非编码RNA 可充当“miRNA 海绵”，即竞争性内源RNA（competitive endogenous RNA，ceRNA），通过竞争miRNA 的结合位点，干扰miRNA 介导的靶mRNA 降解，进而影响下游基因的表达，发挥生物学调节作用。Wang 等[25]通过starBase 和MEM-Multi Experiment Matrix 数据库对Linc00152 可能的靶基因及信号通路进行预测分析。结果显示Linc00152 与细胞凋亡过程的负向调节关系紧密；与此同时，Linc00152 具有磷脂酶抑制剂活性，与细胞外泌体密切相关，在透明细胞癌、胰腺癌、急性淋巴细胞白血病、乳腺癌及口腔鳞癌等多种恶性肿瘤中LGALS1、ANXA1 和ANXA2 基因与Linc00152 表达密切相关。在结肠癌中，Linc00152 作为一种ceRNA 与miRNA-193a-3p 结合，通过上调癌基因ERBB4 的表达，激活PKB/AKT 信号转导通路，使结肠癌细胞对化疗药物奥沙利铂的敏感度降低[7]。

2.5 Linc00152 在肿瘤预后判断中的作用

Linc00152 作为一种判断肿瘤预后的预测因子，已有不少文献报道。例如在肺癌、胃癌、肝细胞癌、胆囊癌、肾细胞癌、舌癌及结肠癌中，高表达的Linc00152水平与差预后密切相关[2，3，7，8，12，14，15]。此外，在结肠癌、肺腺癌和胃癌中，高表达Linc00152 将降低无复发生存率及无进展生存率，并明显导致更低的无病生存率[3，7]。Wang 等[25]在系统回顾分析Linc00152 作为恶性肿瘤预后因子的临床意义中发现，所有实体恶性肿瘤综合来看，高表达的Linc00152 水平与差总体生存率（HR=1.98，95%CI=1.7～2.31）及差无病生存率密切相关（HR=1.66，95%CI=1.20～2.29）。

3 Linc00152 在肿瘤诊断的前景展望

Linc00152 除了在恶性肿瘤组织中稳定表达外，其在肿瘤患者的体液及血液中也有稳定的表达。关于胃癌的研究表明，检测血浆及胃液中的Linc00152 表达水平有助于发现早期胃癌，其有可能作为一种新型的生物学标志物应用于胃癌患者的早期筛查[7]；Yu 等的研究发现，Linc00152 的表达量在小细胞肺癌患者外周血中显著升高，并且其表达水平与肿瘤的TNM分期及患者预后相关。Linc00152 在肝癌患者的外周血中表达升高，并且其表达水平与肿瘤的大小及侵袭能力相关，并且研究提示联合检测血液中的甲胎蛋白与Linc00152 的表达水平有助于肝癌的早期诊断[26]。以上研究表明Linc00152 可能成为肿瘤早期检测的生物标志物，但目前尚需要大样本高质量的临床研究明确其在不同恶性肿瘤中的诊断价值。

4 结语

综上所述，Linc00152 是影响恶性肿瘤发生发展的重要活性分子，其可通过调节肿瘤细胞的表观遗传、转录活性及蛋白相互作用等多个层面参与恶性肿瘤的发病进程。目前关于Linc00152 的上游表观遗传调节机制、与其他lncRNAs 相互作用的研究尚处于起步阶段，明确Linc00152 的复杂调节机制可为恶性肿瘤的诊断及治疗提供新的思路。同时，Linc00152 用于临床诊断、靶向治疗及预后评估的灵敏度及特异度尚未得到临床试验的验证。随着肿瘤研究新技术的发展应用及对长链非编码RNA 分子更全面的认识，Linc00152 有望成为恶性肿瘤诊断、治疗及预后判断的新型肿瘤生物标志物。