达格列净片对老年2型DKD合并高血压患者尿蛋白的影响*

王会鑫 杨再刚 周正 陈玉娟 岳欣阁 乔磊

(郑州大学第一附属医院老年内分泌科，河南 郑州 450000)

2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2DM)与高血压病(Hypentension,HTN)是危害人类健康的最常见的两大疾病，二者常共同存在。糖尿病肾病作为最常见的微血管并发症之一，会随着糖尿病病程延长和高血压的存在而损害心肾功能。尿白蛋白升高是糖尿病肾病的早期标志[1-2]，随着糖尿病肾病病程延长和病情加重，尿蛋白排泄也会逐渐增加。作为一种新型的降糖药物，钠-葡萄糖同向转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)不依赖胰岛素的分泌而降糖。其作用机制是通过肾小球滤过功能减少肾小管对葡萄糖重吸收，将体内多余的葡萄糖排出体外[3-6]。既往研究[7-8]显示，作为SGLT2i的代表，达格列净片可以降低早期2型糖尿病患者的空腹血糖、体重及血压，降低2型糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy,DKD)患者尿蛋白排泄率(Urinary protein excretion rate,UACR)，保护糖尿病患者的肾功能，延缓慢性肾脏病的进展[9]。在老年2型糖尿病肾病合并高血压患者中，应用达格列净治疗对尿蛋白排泄及血压控制的影响证据不足，故本研究探讨达格列净在老年2型糖尿病肾病合并高血压患者中的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年12月～2019年12月于我院住院的老年2型糖尿病肾病合并高血压病患者186例，根据有无使用达格列净治疗将患者分为达格列净组和对照组，每组各93例[通过倾向性评分匹配法(PSM)将基线数据进行1∶1匹配]。纳入标准：①所有入选受试者均符合2型糖尿病肾病诊断标准[10]：即至少连续3个月的尿白蛋白排泄率≥30 mg/g(UACR≥30 mg/g)或肾小球滤过率(eGFR)<60 mL/min·1.73 m2。②入选者≥60岁。③ eGFR≥45 mL/min·1.73 m2。④所有患者在治疗前均未受过正规降糖方案治疗。排除标准：①患有肿瘤、癌症、休克或处于化疗期间患者。②有急性胰腺炎、急性胃肠道疾病患者。③有急慢性肝损伤、转氨酶明显升高(ALT>40或高于正常值2～3倍以上)患者。④慢性肾脏病(CKD)，肾小球滤过率<45 mL/min·1.73 m2及肾衰患者。⑤对达格列净药物过敏或不能耐受患者。⑥1型糖尿病患者及特殊类型糖尿病患者。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 纳入患者的资料包括性别、年龄、体重、身高、尿蛋白排泄率(UACR)、血压、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、肾小球滤过率(eGFR)等。

1.2.2 实验室检查 所有患者入院后均经过隔夜空腹，第二日清晨抽取静脉血送检：检测(罗氏生产的cobas8000仪器使用电化学发光法)血常规、肝肾功能、电解质等，arkary生产的全自动糖化分析仪使用高效液相色谱法检测糖化血红蛋白。使用电化学发光法(罗氏的cobas8000仪器)检测24 h尿、尿白蛋白肌酐比、尿微量白蛋白。

1.2.3 分组治疗方式 本研究为回顾性队列研究，通过倾向性评分匹配法将所有患者的性别、年龄、体重、身高、尿蛋白排泄率(UACR)、血压、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、肾小球滤过率(eGFR)等进行评分匹配，通过1∶1的匹配方法筛选出186例(达格列净组与对照组均为93例)。达格列净组：给予达格列净片治疗(10 mg qd)(阿利斯康公司，国药准字J20170040)治疗，血糖不达标者加用胰岛素(20～40 U/天)或二甲双胍片(1000～2000 mg/天)或(和)阿卡波糖片(50 mg/天)治疗。用药剂量(达格列净除外)根据患者血糖水平进行调节，原则上与起始治疗方案一致。对照组：主要使用胰岛素(20～40 U/天)，血糖不达标者加用二甲双胍片(1000～2000 mg/天)或(和)阿卡波糖片(50 mg/天)治疗。用药剂量根据患者血糖水平进行调节，原则上与起始治疗方案一致。

1.2.4 疗程及观察随访 所有入组患者自2018年12月起进行为期1年的治疗与观察，至2019年12月观察随访结束。分别收集2018年12月及2019年12月两组患者治疗前后的临床资料进行对比：24 h尿蛋白量、UACR变化作为主要结果，eGFR、HbA1c、体重和血压等变化为次要结果。记录2018年12月～2019年12月治疗期间所有患者发生的首要终点事件和不良事件，首要终点事件包括：急性心衰、急性心梗行PCI术入院事件和急性脑梗塞事件。不良事件包括：泌尿系统感染、下肢截肢。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组性别、年龄、24 h尿蛋白、尿白蛋白肌酐比、血压、白蛋白、低密度脂蛋白、糖化血红蛋白、空腹血糖等基线资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 两组一般基线比较

2.2 尿蛋白水平、体重、血压、血糖及肾小球滤过率等参数水平 24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、尿白蛋白肌酐比、BMI、收缩压在治疗1年后两组比较差异有统计学意义(均P<0.05)；达格列净组治疗1年后24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、尿白蛋白肌酐比、BMI、收缩压、糖化血红蛋白、空腹血糖及舒张压较治疗前差异有统计学意义(均P<0.05)；对照组治疗1年后肾小球滤过率、糖化血红蛋白、空腹血糖及舒张压较治疗前差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2～4。

表2 两组患者治疗1年后对比

表3 达格列净组治疗1年前后指标的对比

表4 对照组治疗1年前后指标的对比

2.3 两组患者治疗期间结局事件发生的多因素生存分析

2.3.1 两组患者治疗1年期间结局事件的发生率 1年内达格列净组累计发生泌尿系统感染及下肢截肢事件的概率与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)；达格列净组发生心脑血管事件的概率与对照组相比明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗1年期间结局事件的发生率[n(×10-2)]

2.3.2 两组患者治疗后1年随访时发生累计首要终点事件及累计不良事件的生存分析 以各个基线资料为自变量，1年内的累计首要终点事件是否发生和时间为因变量，进行Kaplan-Meire分析，结果显示：达格列净组与对照组在1年内心肌梗死及脑卒中的累计发生率分别为3.23%、18.28%，达格列净组有明显的保护作用(P=0.003，HR=0.157, 95%CI0.039～0.790)。以各个基线资料为自变量，1年内的累计不良事件是否发生和时间为因变量，进行Kaplan-Meire分析，结果显示：达格列净组与对照组相比两组人群在1年内不良事件的累计发生率分别为10.75%、11.83%，不额外增加泌尿系统感染及下肢截肢事件的发生(P=0.811，HR=0.901, 95%CI0.383～2.121)。

3 讨论

24 h尿蛋白或UACR反映了糖尿病肾病(DKD)的严重程度，为糖尿病肾病临床分期提供诊断依据，还可以预测糖尿病患者发生心血管不良事件的发生率。Neal等[11]的研究指出，减少尿蛋白可以保护糖尿病患者的肾脏和心血管系统。本研究显示，应用达格列净更能在有效控制血糖的基础上降低住院患者的24 h的尿蛋白及UACR，这种降低并不受其他种类降糖药影响[12]，这与之前研究[13-18]结果相似。作为反映肾功能的硬性指标，eGFR会随着年龄增加、糖尿病病程延长等因素影响而逐渐下降[19]。本次研究对象均为老年患者，具有群体的特殊性，同时伴有高血压、高血糖等危险因素，肾功能恶化程度会进一步加重，发现在对照组中，未使用保护肾功能药物的老年患者eGFR较治疗前整体水平降低。经过1年的达格列净治疗的老年患者中，并未发现eGFR的明显降低，且对于45 mL/min·1.73 m2

本研究发现，与对照组相比，达格列净组老年患者收缩压和脉压差明显下降，而舒张压未见明显变化。这可能与达格列净可以改善RAAS系统活性，改善老年患者的血管壁弹性，增加血管壁顺应性有关[20]。考虑随着患者血压的改善，尤其是收缩压的下降，可以减轻对糖尿病肾病患者的肾脏靶器官损伤，同时减少尿蛋白的排出，保护肾功能[21]。与达格列净在成年人群体观察到的结果不同，本研究并未观察到老年患者舒张压的明显变化，考虑这可能是因为老年患者舒张压基础值较低，且血管壁弹性改善，故而舒张压变化不明显所致。此外，观察发现，不管是否联合了胰岛素或二甲双胍等治疗，使用达格列净的患者BMI较对照组均有显著的下降，与前人的研究结果相同[12]。这可能是由于达格列净不依赖胰岛素而发挥其作用，或许有助于改善胰岛素治疗引起体重增加带来的不利影响[16,22-24]。因此得出，达格列净可有效控制尿蛋白排泄，且对体重减轻及血压改善均有益处。有研究[13-16]指出,使用达格列净会造成泌尿生殖系统感染增加，但在本研究中发现，使用达格列净并不增加新生或再发糖尿病下肢截肢或泌尿系统感染的发生率。这与另一部分研究结果[25-26]相近，提示临床使用达格列净药物在泌尿系统感染、下肢截肢等事件方面的担心可能是不必要的。本研究还发现，尽管实验组部分患者同时应用了胰岛素或二甲双胍等降糖药，在1年内累计发生或再发心脑血管事件的概率仍然明显减少，证实达格列净对2型糖尿病合并高血压患者的心脑血管事件发生减少有益，可能与胰岛素或二甲双胍等降糖药并不影响达格列净对心脑血管事件的益处有关，这与一项关于达格列净的58项研究分析中的结果相一致[12]。但本研究并未对降低尿蛋白与减少老年2型糖尿病肾病患者的心脑血管事件发生率之间的关系进行分析，这有待进一步研究。

本研究有以下优势：①本次研究是针对中国老年2型糖尿病人群的研究，较国内外研究具有群体特殊性。②老年2型糖尿病人群具有多种疾病共存、多种药物共用等特点，在此基础上使用达格列净，可改善老年患者共病不良状态，减少多种危险因素带来的危害，减轻多药使用不良反应，提高老年患者服药依从性。③本研究相较于以往国内对达格列净的研究发现，其对心脑血管终点事件结局的改善同样起到了显著效果。本研究不足之处在于：样本量相对较少；作为为临床回顾性研究，对患者群体的纳入及控制不强，未来仍需进行大样本前瞻性研究进行观察。

4 结论

本研究结果提示，使用达格列净可以有效降低老年2型糖尿病肾病合并高血压患者的尿蛋白排泄，且不影响肾小球滤过，对肾功能有保护作用。同时降低老年2型糖尿病肾病合并高血压病患者的糖化血红蛋白，改善血糖控制，降低血压，减轻体重，减少心脑血管事件的发生率。