利培酮单药治疗对精神分裂症患者前脉冲抑制和P50的影响

葛旭峰，张莉，许秋靓，马俊，马长林

精神分裂症病因尚不明确，因此与精神分裂症相关发病机制研究备受关注。有学者对精神分裂症感觉门控(sensory gating，SG)P50研究进行的元分析显示，P50是否为精神分裂症患者的素质型指标仍存在明显争议[1]。为了寻找新的证据，本研究增加了SG新指标——前脉冲抑制(prepulse inhibition，PPI)[2-3]，对首发和慢性精神分裂症患者进行检测。经本院伦理委员会批准，本研究探讨利培酮对精神分裂症患者PPI和P50的影响。

1 对象和方法

1.1 对象 于2018年2月至2019年12月共筛选我院住院的精神分裂症患者173例，分为以下两组。首发组：入组标准：①符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)中精神分裂症诊断标准[4]；②首次发病，目前处于急性期。排除标准：严重躯体疾病；既往药物、酒精滥用者。共入组81例患者，其中男61例，女20例；平均年龄(27.3±7.4)岁；平均病程(4.8±2.2)个月；平均受教育年限(15.7±5.2)年。入组时患者阳性与阴性症状量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)总分(69.4±11.8)，阳性症状分(21.9±6.8)，阴性症状分(13.5±6.7)，一般精神病理分(34.0±7.4)。慢性组：入组标准：①符合ICD-10中对慢性精神分裂症的诊断标准；②均为复发患者，病程≥5年；③入组前3周内均未服用任何精神药物。排除标准：脑器质性疾病或严重躯体疾病、酒精或其他精神活性物质滥用史、有任何检查禁忌。共入组92例，男70例，女22例，平均年龄(33.2±7.9)岁，平均病程(113.9±61.5)个月，平均受教育年限(12.9±4.2)年；入组时PANSS总分(71.8±12.1)，阳性症状分(20.6±5.7)，阴性症状分(16.7±6.7)，一般精神病理分(34.4±6.5)。与首发组相比，慢性组患者年龄较大(P=0.001)、受教育年限较低(P=0.021)、病程较长(P=0.000)，两组性别、PANSS各评分差异无统计学意义(P>0.05)。

正常对照组：同期随机选取上海市精神卫生中心体检者及职工。入组标准：①体检正常，未发现躯体疾病；②血常规、生化常规和胸片均无异常；③对受试者作精神检查，确认以往从未发生过各类精神障碍，目前精神状况良好；④否认二系三代精神疾病史。共入组59名，男38名，女21名，平均年龄(28.8±7.7)岁；平均受教育年限(13.9±3.3)年。本研究征得患者或监护人的知情同意，并签署知情同意书，并经我院医学伦理委员会的审核批准(审批号2019-32)。

1.2 方法

1.2.1 利培酮用法及用量 两组均单一口服利培酮(2～6 mg/d)，每日2次，治疗6～8周，研究期间禁止合并使用其他抗精神病药和电休克治疗，出现锥体外系不良反应时合并使用盐酸苯海索(最大剂量5 mg/d)。以PANSS减分率≥40%为有效，<40%为无效[5]；减分率计算公式：PANSS减分率=(Tb-Ta)÷Ta×100%(Tb：治疗后PANSS量表总分，Ta：治疗前PANSS量表总分)

1.2.2 ERP检测 分别于治疗前后进行ERP检测。采用德国Brain Products公司的ERP记录与分析系统和美国Nicolet Bravo ERP仪。①PPI[6]：采用弱-强刺激结合的被动注意PPI检测范式。使用听感觉刺激模式，由耳机双耳给声。强刺激为持续40 ms、750 Hz、116 dB的纯音，弱刺激为持续20 ms、750 Hz、86 dB的纯音，惊跳刺激所引起的眨眼成分通过诱发电位放大器输出。整个试验包括6个小实验，刺激序列如下：刺激刚开始时让受试者适应70 dB的背景噪音，且持续在整个试验过程中，先给予3个仅有强刺激的小实验，然后给出3个弱与强刺激间时间间隔为120 ms的小实验，每2个小实验的时间间隔为15 s，刺激采样后进行离线光滑处理，取3次连续惊跳反射波的平均值。带通滤波1～1 000 Hz，分析窗口为刺激前100 ms和刺激后900 ms以内的成分。②P50[6]：采用条件-测试P50范式，该范式由一对条件刺激(S1)和测试刺激(S2)组成。S1是第1个刺激，通常可以诱发出显著的P50电位；S2的物理特性与S1完全等同，在S1后给出，大脑对S1的反应会抑制其对S2的反应，因此S2诱发出的P50电位通常很小。应用P50的S2波幅与S1波幅的比值(S2/S1波幅比值)评估感觉门控。64对S1-S2通过耳机呈现给受试者。S1和S2为85 dB短音，持续时间为0.1 ms，S1和S2之间的间隔(inter-stimulus interval，ISI)为500 ms，上一对S1-S2和下一对S1-S2之间的间隔为10 s。

1.2.3 分析指标 ①PPI：分析单独强刺激以及弱刺激+强刺激的惊跳反射的潜伏期(ms)和波幅(μV)。PPI抑制率(PPI%)公式为：[(单独强刺激惊跳反射的波幅减去弱刺激+强刺激惊跳反射的波幅)/单独强刺激惊跳反射的波幅×100%]；PPI临床意义反映认知和注意。②P50：S1-P50、S2-P50潜伏期和波幅，S2/S1波幅比值；P50临床意义反映感觉和行为。

1.2.4 统计学方法 所有数据经仪器给出后，导入SPSS 15.0软件进行后续统计分析，组间比较采用独立样本t检验、χ2分析，采用t检验比较两组各指标的前后差值，PPI及P50与PANSS量表的相关性采用Spearman相关分析；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 首发组与慢性组药物疗效比较 首发组治疗有效率为62%(50/81)，慢性组为59%(54/92)。首发组合用盐酸苯海索的比例为52%，慢性组为45%，上述两项指标组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 各组ERP检测结果比较 治疗前，当控制年龄和受教育程度后，首发组与慢性组PPI抑制率、P50中的S1潜伏期和波幅、S2潜伏期和波幅、S2/S1比值差异无统计学意义(P>0.05)。

与正常对照组比较，首发组与慢性组单独强刺激的惊跳反射潜伏期延长(P均<0.05)。治疗前后两组除S1-P50波幅组别主效应显著(P=0.016)外，其他如PPI%、S1-P50潜伏期、波幅、S2-P50潜伏期以及S2/S1比值的组别和时间效应及交互作用，S2-P50波幅的时间效应及组别×时间的交互作用不显著(P>0.05)。见表1。

表1 各组ERP检测结果比较

2.3 利培酮治疗对PPI指标的影响 治疗后，首发组有效与无效患者间、慢性组有效与无效患者间的各项PPI指标差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 利培酮治疗对PPI指标的影响

2.4 相关分析 相关分析显示，患者PPI及P50的抑制指标结果与患者病程、精神症状严重程度(PANSS总分、阳性得分、阴性得分及一般精神病理分)之间无相关性(P>0.05)。

3 讨论

PPI被认为是研究认知、注意、感觉等整合的独特新指标[2]。目前研究认为PPI代表了广泛的认知加工过滤功能，注意力也与其有关，反映了对前刺激注意的保护功能[2]。虽然SG缺陷是本病的特征之一，但围绕其缺陷性质及临床意义仍有不少争议[7-10]。为此本研究主要关注首发和慢性精神分裂症患者是否同时存在PPI和P50这两个指标异常，这是本研究的出发点。将两者结合起来检测比单一的PPI或P50作为判断指标可靠[2]。有学者认为，感觉门控PPI缺陷比临床症状更接近本病的基因型，可能是介于其基因型和表现型之间的“内表型”[7-8]。本研究显示，首发组与慢性组比正常对照组单独强刺激的惊跳反射潜伏期延长。PPI和P50潜伏期和波幅变化与PANSS总分之间无相关性，本结果与国外报道相似[1,3-4,9-12]。本研究结果支持SG的PPI和P50缺陷在精神分裂症的疾病发展过程中具有较稳定的特征[10-11]。

但是关于P50和 PPI的变异性质目前仍存有争议[13]。一种认为精神分裂症P50是素质标志；另一种认为抗精神病药尤其是非典型抗精神病药可改善患者的SG缺陷。早先研究发现典型抗精神病药并不能改善精神分裂症的P50缺陷[4]。Nagamoto等[14]研究发现氯氮平可以改善精神分裂症的P50缺陷。Parwani等[15]则报道抗精神病药无法对PPI产生影响。Mackeprang等[16]对精神分裂症早期患者的随访研究表明，疾病早期及未用药的患者同样也存在SG功能损害。这些研究似乎表明感觉门控(P50和PPI)受损是一种稳定的疾病素质指标，并有调节这些测量指标的神经元回路及其神经递质的变化，典型抗精神病药不能逆转PPI缺损。但也有相反的研究证据表明抗精神病药有恢复PPI的效应，如Weike等[17]和Kumari等[18]研究发现，典型和非典型抗精神病药对PPI的作用是不一致的，前者几乎不会改善患者的PPI缺损，而后者则可以。

本研究通过利培酮治疗，对首发及慢性精神分裂症患者进行为期6～8周的干预，结果显示药物对患者精神病性症状有明显效果，但无论对于首发还是慢性精神分裂症患者，其感觉门控功能改善均不明显。综上所述，精神分裂症患者感觉门控异常(P50、PPI)可能是该病较为稳定的素质性标记之一，抗精神病药治疗虽可一定程度上缓解这种异常，但难以改善这些指标不受患者精神症状、多次发作、疾病病程以及药物等多种因素的影响。

本研究未进一步记录认知电位N400[19]，所以本文中PPI和P50特点有待于进一步随访和临床转化中证实。