孤独症谱系障碍患儿婴儿期体格、神经心理发育及脑干听觉诱发电位特征

罗兰，汪鸿，金正江，张玄，吴梅荣，王婷，王小燕

孤独症谱系障碍(ASD)是一组以社会交往障碍、言语和非言语交流障碍、狭隘兴趣、刻板行为等为主要特征的神经发育障碍性疾病，病因及发病机制不明，无特效治疗药物，终身致残率高，给家庭和社会带来了巨大的经济和精神负担[1-3]。对儿童ASD的诊断主要基于临床症状及辅助诊断的主观问卷、量表等；近年来客观测量工具(如脑电图、磁共振成像、事件相关电位等)应用于ASD辅助诊断的研究。脑干听觉诱发电位(BAEP)是声音诱发的电生理检查，作为脑干神经传导指标，因其波形恒定，检查操作简单且无创，目前广泛应用于临床[4]。除传统听阈评估及听力监测外，BAEP在中枢协调障碍、言语发育迟缓、ASD及注意缺陷多动障碍儿童中均有显著改变。关于ASD儿童的BAEP监测结果与其临床症状的关系并未完全明确[5]。本研究回顾性分析2～6岁ASD患儿在其婴儿期的发育指标及BAEP检测资料，为ASD早期诊断寻找预警指标。

1 对象和方法

1.1 对象

为2016年1月至2019年12月在本院进行生长发育规律检查的2～6岁儿童，其出生听力筛查通过，排除耳部疾病，母孕期无耳毒性药物使用史，无听力障碍家族史。ASD组：21例，符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-5)中ASD标准，结合临床观察、结构化和半结构化的诊断量表及问卷；排除儿童精神分裂症、强迫症、未分类的广泛性发育障碍、雷特综合征、精神发育迟滞、癫痫史及明显视力或听力障碍者。男12例，女9例；平均年龄(3.98±1.13)岁。对照组：选取同期在本院保健科进行生长发育规律检查的同龄正常儿童63名；男34名，女29名；平均年龄(4.33±1.00)岁。排除明显的躯体疾病、神经系统疾病、精神疾病及发育延迟。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集两组在1、3、6及12月龄时体格和神经心理发育评估及BAEP结果。①体格发育评估：包括体质量、身长和头围；测量由经过统一培训的儿保科工作人员按照《儿童保健学》第5版标准方法、采用统一配置的测量工具，每次连续测量2次，取平均值，体质量精确读数至50 g，身长和头围精确读数至0.1 cm。②神经心理发育评估：采用贝利婴幼儿发展量表-中国城市修订版(BSID-CR)进行婴幼儿发育评估，施测者需经过培训，严格按照指导手册规定的方法及要求；结果用智力发展指数(MDI)和精神运动发展指数(PDI)来表示。MDI、PDI分别计分，根据总条目数算出粗分，通过常模计算出标准分，分为7个等级：非常优秀(≥130)、优秀(120～129)、中上(110～119)、中等(90～109)、中下(80～89)、临界状态(70～79)、发育迟滞(≤69)。③BAEP：采用美国Bio-logic公司 Navigator PRO BAEP诊断系统，测试在隔声屏蔽室内进行，本底噪声<30 db，婴幼儿在自然睡眠或者按体质量给予10%水合氯醛溶液灌肠安静睡眠后进行。用磨砂膏及棉签清洁皮肤表面，电极阻抗<10 kΩ，记录电极置于前额正中发际处，参考电极置于双侧乳突，TIP-50插入式耳机给声，刺激声为click声，带通滤波0.1～3 kHz，叠加1 024～2 048次，刺激率31.3次/s，分析时间10 ms，双耳30 db听力筛查通过的情况下，记录在80 db nHL短声刺激下，其I、III、V波潜伏期及I-III、III-V、I-V峰间期。

2 结果

2.1 两组体格发育水平比较

两组各月龄体格发育水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 两组婴儿期体格发育评估比较

2.2 两组神经心理发育水平比较

两组 1、3、6月龄时BSID-CR评估结果比较差异无统计学意义(P均>0.05)；12月龄时，ASD组MDI和PDI明显低于对照组(P均<0.01)。见表2。

表2 两组婴儿期BSID-CR评估结果比较

2.3 两组BAEP结果比较

潜伏期：ASD组1及3月龄时Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潜伏期明显长于对照组(P<0.05或P<0.01)；6及12月龄两组间差异无统计学意义(P均>0.05)。波间期：ASD组1及3月龄时Ⅰ-Ⅲ、Ⅲ-Ⅴ及Ⅰ-Ⅴ的波间期明显长于对照组(P<0.05或P<0.01)；6及12月龄两组间差异无统计学意义(P均>0.05)。

21例ASD患儿婴儿期共检测BAEP为36次，其中17次BAEP异常，多为潜伏期延长，包括单波延长、双波及三波同时延长，47.2%为V波潜伏期延长；9例(42.9%)BAEP检测结果持续异常。见表3，见表4，见表5。

表3 两组婴儿期BAEP中Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潜伏期比较

表4 两组婴儿期BAEP中I-III、III-V、I-V峰间期比较

表5 ASD组BAEP各波潜伏期异常分布(例数)

3 讨论

ASD是一种全面精神发育障碍疾病，其患病率呈逐年升高的趋势[6]。研究报道美国8岁儿童ASD的患病率为1/59[2]，中国为1%[7]。ASD临床表现呈现多样性，除核心症状还可表现出感知觉障碍，如听觉异常。神经电生理研究发现ASD患儿听觉脑干反应异常，可能与其脑干机能障碍有关[8-9]。ASD患儿对声音的反应敏感度多种多样，当病变影响到所有系统时，听觉系统受累尤其明显，其症状包括对声音反应迟钝或对声音的超敏反应，以及在噪声背景下获取有用的相关信息困难。ASD患儿对声音的异常滤过使其无法接受正常的语言声音刺激，阻碍患儿对外周环境的理解及沟通，最终导致患儿语言发育延缓，以及社会交往和语言交流障碍。

BAEP各波的潜伏期与神经传导速度和突触发育水平有关，对ASD患儿进行BAEP检测可以了解患儿的外周听神经和脑干功能活动。有文献报道ASD患儿BAEP异常主要表现为波幅改变、潜伏期及峰间期延长、波形分化不良或听阈值增高等[10]；但受试者多在2岁以上。本研究收集了2～6岁ASD患儿在其婴儿期BAEP检测结果，并与同龄正常儿童比较，结果显示，ASD组1及3月龄时I波、III波、V波潜伏期及Ⅰ-Ⅲ波间期、Ⅲ-Ⅴ波间期及Ⅰ-Ⅴ波间期明显长于对照组；与Tas等[11]的研究结果基本一致。但Chen等[5]认为ASD儿童V波潜伏期缩短，与本次研究结论不同。本次研究发现，两组6及12月龄时各波潜伏期比较差异无统计学意义。当前有关ASD神经生理学的理论表明，ASD患儿在早期关键时期神经发育表现出暂时性异常，而随着年龄的增长逐步恢复正常[12-15]。这种暂时性异常通常表现为脑白质发育异常，进一步导致髓鞘化异常。听觉系统的髓鞘发育始于妊娠中期，到出生后2～4岁左右发育成熟。其中，胎儿晚期和出生后早期是髓鞘发育的高峰期。听神经通路的髓鞘化程度能反映中枢神经系统的髓鞘化程度，胶质细胞髓鞘化障碍，从而导致神经传导速度变慢，体现在BAEP结果的I波、III波、V波潜伏期及各波间期延长。Miron 等[16-17]认为在没有干预的情况下，ASD患儿BAEP异常从出生开始将会持续到学龄前。本研究中有12例ASD患儿在3月龄发现BAEP异常后进行了早期综合干预治疗，包括早期运动治疗、仪器治疗等，至6月龄后BAEP指标与对照组比较差异无统计学意义；是否因干预措施造成了BAEP的变化有待进一步研究[18-20]。

研究表明，许多ASD患儿饮食行为异常，有偏食某类食物、抗拒某种颜色或味道的食物的行为，导致患儿食谱狭窄，饮食结构不合理，从而影响其体格发育水平，导致与正常儿童体格发育水平存在差异[21]。本研究发现，ASD患儿婴儿期体格发育与正常儿童无明显差异；究其原因可能与本研究中ASD组与对照组儿童年龄较小，饮食结构单一有关。神经心理发育评估显示，在12月龄时，ASD组MDI/PDI得分显著低于对照组，均在正常范围内；可能因为ASD患儿早期并未发现存在运动发育迟缓，而更多可能与1岁是语言学习的关键期，语言迟缓的症状逐渐表现有关。吴晓庆等[10]认为2岁以下ASD患儿大运动发育接近正常。

前期的临床工作中，建立1～18个月龄婴幼儿Ⅰ波、Ⅲ波、Ⅴ波潜伏期及Ⅰ-Ⅲ波间期、Ⅲ-Ⅴ波间期及Ⅰ-Ⅴ波间期的正常值作为参考数据应用于本科室及临床，回顾性分析ASD儿童早期BAEP的表现，发现21例ASD儿童中，9例患儿BAEP检测结果持续异常，以V波潜伏期延长者最多[22]；与Miron、Dadalko等[16,23]研究一致。

本研究回顾性分析ASD患儿婴儿期体格及神经心理发育及BAEP指标，并与同龄正常儿童比较，显示ASD患儿婴儿期早期(1～3月龄)持续V波潜伏期延长、12月龄时神经心理发育迟缓可能为ASD患儿早期特征性改变，可作为ASD早期预警指标之一。