贝伐单抗靶向联合FOLFOX化疗方案对结肠癌患者免疫功能及毒副反应的影响

赵伶伶

（铁岭市中心医院肿瘤内科，辽宁 铁岭 112000）

结肠癌是一种常见的发于结肠黏膜上皮部位的恶性肿瘤，内镜微创手术以及术后化疗是临床治疗的主要方法，但化疗药物在杀灭癌细胞的同时也会破坏机体免疫功能，损害患者身心健康并影响预后[1]。FOLFOX 化疗为临床常见的结肠癌化疗方案，可使癌细胞DNA损伤，破坏其转录及复制过程，产生细胞毒性，促使癌细胞死亡[2]。贝伐单抗为抗肿瘤血管生成药，对血管内皮生长因子（VEGF）有抑制作用，能阻止其与内皮细胞表面受体结合，抑制血管生成。但目前关于二者联合治疗结肠癌的报道较少。基于此，本研究采用贝伐单抗靶向联合FOLFOX化疗方案治疗结肠癌患者，旨在探究其疗效，为结肠癌的治疗提供指导，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年6月至2019年11月本院收治的71例结肠癌患者作为研究对象，根据治疗方法的不同分为对照组（n=35）与观察组（n=36）。对照组男 19 例 ，女 16 例 ；年龄 32～71 岁 ，平均（47.52±8.25）岁；肿瘤分化程度：低8例，中19例，高8例。观察组男18例，女18例；年龄32～70岁，平均（48.39±8.45）岁；肿瘤分化程度：低9例，中20例，高7 例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究获得医院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：符合《中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）》[3]诊断标准；患者自愿签署知情同意书；无既往免疫治疗或放化疗史；预计生存期＞6个月。排除标准：直肠癌、胃癌等其他恶性肿瘤；有交流障碍不能配合者；腹内疝、骶前出血等术后严重并发症；对本研究药物不耐受者。

1.3 方法

1.3.1 对照组 对照组采用FOLFOX 化疗方案。奥沙利铂（江苏奥赛康药业股份有限公司，生产批号20180503，规格：50 mg），静脉滴注注射135 mg/m2，每天1次，每次2 h；亚叶酸钙（福建省闽东力捷迅药业有限公司，生产批号20180104，规格：100 mg），静脉注射，每次200 mg，每天1次，每次2 h；氟尿嘧啶注射液（海尔滨三联药业有限公司，生产批号20171205，规格：10 m∶l0.25 g），静脉滴注400 mg/m2，每天1 次，每次2 h。每2周重复用药1次，治疗24周。

1.3.2 观察组 观察组在对照组基础上联合贝伐珠单抗注射液[Roche Pharma（Switzerland）Ltd，生产批号20180402，规格：100 mg∶4 ml]治疗，静脉滴注5 mg/kg，每2周1次，患者首次用药滴注时间需持续1.5 h，患者适应后滴注时间缩短为1 h，治疗24周。

1.4 观察指标 ①免疫功能和血管内皮生长因子（VEGF）：于治疗前、治疗24周后，清晨空腹时取患者静脉血5 ml，采用酶联免疫吸附法检测成熟T 细胞（CD3+）、辅助性T细胞（CD4+）、抑制性T细胞（CD8+）及VEGF水平；②毒副反应：参照WHO制定的抗癌药物急性与亚急性反应分度标准[4]评价两组治疗期间的腹泻、白细胞减少、骨髓抑制、神经病变等发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理，计量资料以“”表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对样本t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后免疫功能比较 治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+水平比较差异无统计学意义；治疗 24 周后，两组 CD3+、CD4+、CD8+水平均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后免疫功能比较（，%）

表1 两组治疗前后免疫功能比较（，%）

注：CD3+，成熟T淋巴细胞；CD4+，诱导性T细胞/辅助性T细胞；CD8+，抑制性T细胞/细胞毒性T细胞。与本组治疗前比较，aP＜0.05

CD8+18.39±2.24 18.41±2.29 0.037 0.970 25.32±2.26a 20.64±2.81a 7.744 0.000时间治疗前治疗后组别观察组（n=36）对照组（n=35）t值P值观察组（n=36）对照组（n=35）t值P值CD3+47.76±4.31 47.68±4.22 0.079 0.937 53.55±4.45a 48.34±4.23a 5.054 0.000 CD4+31.29±3.41 31.25±3.36 0.050 0.960 34.83±2.25a 32.56±2.37a 4.140 0.000

2.2 两组治疗前后VEGF水平比较 治疗前，两组VEGF 水平比较差异无统计学意义；治疗24 周后，两组VEGF 水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后VEGF水平比较（，pg/ml）

表2 两组治疗前后VEGF水平比较（，pg/ml）

组别观察组（n=36）对照组（n=35）t值P值治疗前419.90±34.32 426.13±33.48 0.774 0.442治疗后312.25±26.41 357.74±31.53 6.598 0.000 t值14.915 8.798 P值0.000 0.000

2.3 两组毒副反应发生率比较 两组腹泻、白细胞减少、骨髓抑制、神经病变发生率比较差异无统计学意义，见表3。

表3 两组毒副反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

结肠癌多发于中老年人群，发病较为隐匿，早期症状无特异性，因此，通常出现漏诊、误诊，患者确诊时，多已处于中晚期，单纯的手术已无法根治结肠癌，预后较差[5]。FOLFOX 化疗方案是使用氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸钙3 种药物联合治疗，其中奥沙利铂可产生烷化物，与DNA 链发生共价结合，从而影响癌细胞的DNA 合成复制，促使细胞死亡[6]。氟尿嘧啶对胸腺嘧啶核苷酸合成酶（TS酶）有较强的抑制作用，能抑制癌细胞DNA 的复制，进而阻止肿瘤细胞增殖[7]。亚叶酸钙对TS 酶有较强的抑制作用，可抑制DNA合成，对治疗结肠癌、直肠癌有很好的效果[8]。但FOLFOX化疗方案在临床治疗中会发生呕吐、恶心等胃肠道不良反应，剂量加大时还会出现神经毒素反应，不利于患者预后。

本研究结果显示，治疗后，两组CD3+、CD4+、CD8+水平均高于治疗前，且观察组高于对照组；两组患者VEGF 水平均低于治疗前，且观察组低于对照组；两组毒副反应发生率均较低，表明贝伐单抗靶向联合FOLFOX化疗方案可有效提升治疗效果，并提升患者免疫能力。分析其原因为，VEGF具有高度特异性，能与肿瘤血管内皮表面受体特异性结合，改变细胞外基质，调节肿瘤血管的形成，为肿瘤组织扩散提供必要的营养物质。而贝伐单抗可与VEGF结合，阻止其与内皮细胞表面受体结合，从而抑制肿瘤新生血管的形成并导致肿瘤组织供血不足，使其因缺血、缺氧而坏死，由此阻止肿瘤生长[9]。贝伐单抗的主要不良反应，如心力衰竭、贫血等，可得到有效控制，与FOLFOX化疗方案联合时不会增加患者毒副作用，且该药物能使化疗药物对肿瘤组织的持续作用加强，减轻肿瘤对患者免疫细胞的损害，继而提升机体抗肿瘤能力。

综上所述，贝伐单抗靶向联合FOLFOX化疗方案可提高结肠癌患者免疫功能，改善VEGF水平，促进疾病转归，且安全性较高，值得临床推广。