大直径特发性黄斑裂孔的治疗现状及进展

范小娥 综述 任新军 李筱荣 审校

天津医科大学眼科医院 天津医科大学眼视光学院 天津医科大学眼科研究所 天津市视网膜功能与疾病重点实验室 天津市眼科学与视觉科学国际联合研究中心 300384

特发性全层黄斑裂孔(idiopathic full-thickness macular hole，FTMH)是指无明确原因出现的黄斑区视网膜神经上皮层全层组织的缺失，区域包含视网膜内界膜(internal limiting membrane，ILM)层至光感受器细胞层[1-3]。Gass[1]将FTMH分为4期，包括Ⅰ期先兆黄斑裂孔(macular hole，MH)、Ⅱ期小MH(孔径<400 μm)、Ⅲ期大MH(孔径≥400 μm)和Ⅳ期全层MH伴玻璃体后脱离。随着光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)技术的飞速发展，国际玻璃体黄斑研究小组于2013年对玻璃体黄斑界面疾病进行了新的定义和分期，根据OCT水平方向MH的最小直径大小将FTMH分为小MH(孔径≤250 μm)、中等MH(250 μm<孔径≤400 μm)和大MH(孔径>400 μm)及全层MH不伴玻璃体黄斑牵拉[4]。大部分研究将MH直径>400 μm定义为大裂孔[1,4,7-8]。

Gass[1]提出黄斑中心凹前玻璃体皮质收缩所产生切线方向的牵拉力是FTMH形成的主要原因。FTMH组织病理学机制为Müller细胞、星形神经胶质细胞和肌成纤维细胞等迁移至ILM，并在黄斑中心凹表面增生，玻璃体皮质细胞重塑及其内表面细胞膜收缩形成牵拉[5]。因此，解除黄斑中心凹前的牵拉是FTMH手术的关注点，目前玻璃体切割、ILM剥除、FIMH首次手术后的MH闭合率高达90%～98%，且70%患者术后视力提高[6-7]；然而，大直径FTMH首次手术后MH闭合率低，约56%[8]。Ch'ng等[9]回顾分析了258例直径>400 μm的FTMH患者术后MH闭合率，其中400～477 μm组MH闭合率为98%(64/65)，478～558 μm组为91%(59/65)，559～649 μm组为94%(60/64)，650～1 416 μm组为76%(49/64)；首次手术后MH未闭合者，行二次手术的成功率也较低。MH越大，手术后MH闭合率越低，MH的直径是影响其手术效果的重要因素。

为促进大直径FTMH术后的解剖复位和功能恢复，多种手术方式如ILM翻转术、扩大范围的ILM剥除术，不同组织瓣膜移植术，生物材料等辅助技术不断出现和发展，均取得了一定疗效(表1)。不同手术方法各有特点，为便于针对性地进行研究、探讨和交流，现就大直径FTMH现有相关治疗方式及进展作一综述。

表1 不同手术方式治疗大直径FTMH的重要文献文献手术类型眼数裂孔直径(μm)裂孔闭合率(%)术前/术后视力随访时间(个月)Michalewska等[10]ILM翻转术50415-1 61898BCVA:0.078/0.2820Chen等[11]ILM翻转术8400-905100logMAR:0.9±0.3/0.6±0.23Michalewska等[16]颞侧ILM翻转术44400-84193LogMAR:1.02 /0.4512Bae等[24]扩大范围ILM剥除术29335.3±158.896.9ETDRS:49.7±10.9/68.8±10.46Yao等[25]MHCI评估ILM剥除范围2 DD组63476.24±210.2882.5ETDRS:41.51±15.03/66.57124 DD组58493.48±195.0491.4ETDRS:42.28±15.01/68.5312Morizane等[31]游离自体ILM瓣移植术10442-78990logMAR:0.99±0.25/0.57±0.3612±5Chen等[34]自体晶状体囊膜移植术20415-1 23075LogMAR:1.53±0.39/1.07±0.3524.35±14.67Zhang等[41]HucMSC-Exo辅助术5695-932804例患者术后视力不同程度提高,1例视力维持稳定13-36 注:ILM:内界膜;MHCI:黄斑裂孔愈合指数;DD:视盘直径;HucMSC-Exo:脐带间充质干细胞来源的外泌体

1 ILM翻转术

ILM翻转术指在距MH约2个视盘直径(disk diameters，DD)处环形撕除ILM，保留MH边缘与ILM相连，运用笛针使ILM瓣悬浮于玻璃体腔中，用玻璃体切割头或眼内剪对ILM进行适度修剪，将ILM瓣翻转后覆盖填塞到MH中。目前ILM翻转术治疗FTMH的机制尚不明确，主要有2种解释：一是翻转后的ILM为胶质细胞提供支架，促进视网膜内及ILM上的胶质细胞增生，促使光感受器细胞向MH中央迁移，从而促进MH闭合；二是翻转后的ILM可阻止玻璃体腔内的液体进入MH，隔离覆盖住MH可以促进MH内视网膜下液吸收和MH边缘贴合。

2010年，Michalewska等[10]在一项前瞻性临床随机对照试验中，首次应用ILM翻转术治疗了101例孔径>400 μm的FTMH，随访12个月发现ILM翻转组首次手术MH闭合率为98%，高于单纯ILM剥除组的88%，且ILM翻转组患者术后视力优于单纯ILM剥除组。该研究中根据OCT结果将MH的愈合形态分为4种类型：(1)正常愈合 恢复成为正常的黄斑中心凹形态；(2)U形 呈U字型，基本恢复成为正常的黄斑中心凹形态；(3)V形 黄斑中心凹接近竖直的愈合形态；(4)W形 在黄斑裂孔中心凹间，视网膜神经上皮层缺失，视网膜色素上皮层(retinal pigment epithelial layer，RPE)直接暴露于玻璃体腔。术后闭合孔再开放者主要为W型愈合，患者愈合后视力较差；ILM剥除组有25%的病例为此类型愈合；而ILM翻转组手术后，OCT观察到的MH愈合形态多为U形及V形，未出现MH的复发，表明ILM翻转术可提高大直径FTMH的闭合率[10]。该研究未对2个组患者外层视网膜光感受器层修复的情况进行比较。Chen等[11]对8眼直径>400 μm的FTMH患者ILM翻转术后黄斑功能恢复情况进行研究，发现7例患者术后最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)及多焦视网膜电图(multifocal electroretinography，mfERG)值均较术前提高，1例患者术后BCVA较术前提高，术后mfERG值维持稳定。术后MH全部闭合，mfERG示P波及N1波振幅在术后逐渐恢复。Mahalingam等[12]采用ILM翻转术治疗5眼直径728～995 μm的FTMH，发现术后MH闭合率和视力提高率均达100%。随后，Narayanan等[13]采用ILM翻转手术治疗直径为(1 162.8±206.0)μm的FTMH，术后MH均可达到解剖愈合，但视功能较术前改善不明显。Khodani等[14]采用ILM翻转术治疗5例5眼直径>1 000 μm的超大直径FTMH，其中4眼MH术后完全解剖愈合，1眼MH直径较术前缩小，5眼视力均有提高。

在MH手术过程中，ILM剥除时可对视网膜神经节细胞产生机械性损害，引起视网膜神经纤维层水肿、增厚[15]。Michalewska等[16]改良了ILM翻转技术，即保留MH鼻侧约1/4象限的ILM，颞侧撕除距中心凹约2.0 DD的ILM后覆盖填塞MH；与常规ILM翻转术组比较，该改良手术能达到相同的MH闭合率及视功能改善，同时可减少鼻侧视网膜神经纤维层的医源性损害。

ILM翻转术中MH上覆盖的为折叠的ILM，ILM为多层褶皱组织的无序填充，并非真正意义上的瓣，部分患者术后黄斑区呈瘢痕凸起，结构异常。有研究提出单层ILM翻转覆盖，即从MH上方取1 DD大小ILM瓣，用镊子向下翻转ILM瓣，使之形成单层ILM覆盖整个MH，并采用重水辅助固定ILM瓣，更利于术后黄斑中心凹结构的恢复，避免形成组织堆积，且利于黄斑区结构的重塑，使黄斑区结构恢复得更为平整、规则[17-18]。另外，用单层ILM瓣膜覆盖MH而非填塞，可减少手术操作时器械对黄斑区的损伤，也可减轻染色剂进入黄斑区对视网膜组织造成的毒性作用。

ILM翻转术可用于大直径FTMH的治疗，但其具体的适用的孔径范围并不明确。Yamashita等[19]回顾性研究发现，单纯ILM剥除组中孔径400～550 μm和>550 μm FTMH患眼术后的MH闭合率分别为95.2%和88.4%，而ILM翻转组不同孔径FTMH患眼MH闭合率均为100%，但2个组间各孔径MH的闭合率比较，差异无统计学意义。Duker等[4]对直径>700 nm的MH进行手术治疗，发现单纯ILM剥除组患眼MH闭合率为69.2%，ILM翻转组为100%，2个组比较差异无统计学意义。然而，刘广锋等[20]研究发现，孔径>550 μm的FTMH患眼ILM翻转术后MH闭合率明显高于单纯内界膜剥除。目前，关于ILM翻转术是否在视网膜外层修复及视功能恢复方面更具优势，术后修复的组织成分是否有利于视功能恢复的研究较少，还需进一步研究探索。

ILM翻转术也存在一些不足之处。Michalewska等[10]研究发现，7例FTMH患眼ILM翻转术中在进行气液交换时ILM瓣被吸走。为更好地固定翻转的ILM瓣，术中于ILM瓣上添加透明质酸钠(黏弹剂)能有效提高术中及术后ILM瓣的稳定性[21]；也可在气液交换时采用重水(全氟辛烷)来辅助固定ILM瓣，气液交换之后缓慢吸除所有的重水，从而提升大直径特发性黄斑裂孔(idiopathic macular hole，IMH)的手术成功率[18]。Imai等[22]研究发现，ILM翻转术后RPE萎缩面积有逐渐扩大趋势。同时，该方法不适用于初次行ILM剥除后复发的患者。

2 扩大范围ILM剥除

ILM剥除治疗FTMH的主要的目的是诱导胶质细胞增生，从而促进MH愈合，扩大范围ILM剥除能够更大程度解除玻璃体和ILM对黄斑区视网膜表面切线方向的张力，有助于MH的解剖复位和功能恢复；对于常规范围ILM剥除后愈合困难的大直径FTMH患者，扩大范围ILM剥除不失为良好的治疗选择[14]。

FTMH手术中，常规ILM剥除以黄斑为中心，在视网膜颞侧血管弓范围内撕除约2～5 DD ILM。扩大范围ILM剥除是指将剥除范围扩大至颞侧上下血管弓及以外的ILM。Al Sabti等[23]应用扩大范围ILM剥除术治疗2例直径分别为773 μm和1 147 μm的FTMH，术后MH均闭合，其中1 147 μm的患者视力从指数提高到20/300。Bae等[24]比较剥除0.75 DD和1.5 DD范围的ILM对大直径FTMH的影响，发现更大范围的ILM剥除可更大程度地解除对MH的牵拉，剥除1.5 DD范围组患眼术后MH闭合率和BCVA较剥除0.75 DD范围组高，且视物变形等症状较0.75 DD范围组明显改善。赵明威教授团队提出能较为准确预测MH手术预后的新指标——黄斑裂孔愈合指数(macular hole closure index，MHCI)，即用图像处理软件测量出MH两侧外界膜断端至光感受器脱离起点之间的曲线距离之和与MH基底最大直径的比值，并基于该指标对FTMH患者进行了前瞻性研究发现，对于MHCI≤0.5的患者，剥除4 DD范围ILM能获得良好愈合，对于MHCI>0.5的患者，剥除2 DD范围ILM能在取得良好愈合的基础上，保留更多的ILM生理功能；对于大直径FTMH患者，可以根据MHCI来指导术中ILM剥除范围大小的选择，为患者提供个体化手术治疗方案[25]。

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ILM对维持视网膜正常结构及功能的完整性具有重要意义。ILM剥除可对Müller细胞末端尾足产生创伤，导致视网膜神经胶质细胞增生，可进一步增强MH区牵拉、收缩力，从而影响MH修复[26]。ILM菲薄，且在黄斑中心凹及大血管处与玻璃体皮质黏附紧密，ILM剥除时容易发生视网膜的医源性损伤。Terasaki等[27]观察一组FTMH患者ILM剥除后视网膜功能变化，发现ILM剥除组视网膜电图(electroretinogram，ERG)潜伏期较ILM未剥除组延长，b波振幅降低，术后6个月仍维持在较低水平。这些改变可能与ILM剥除对Müller细胞造成结构及功能损伤有关[26]。究竟各不同直径MH适合做多大范围的ILM剥除，目前尚未明确，还需要根据术者的经验决定。选择ILM剥除范围时，在最大程度解除黄斑牵拉的基础上尽可能保护黄斑结构的完整性是手术的关键点[24]。

MH大小并非是影响FTMH手术成功的唯一因素，MH的形状及ILM剥膜起始位点等也是手术的关注点。OCT图示矩形孔，即MH最小直径与MH基底直径数值差异较小时，扩大ILM剥除范围对MH修复无明显优势，而MH最小直径与MH基底直径数值差异较大的三角形MH，特别是三角形大直径FTMH，扩大范围ILM剥除能有效地解除牵拉，促进MH形态修复[28]。对于处于Ⅳ期FTMH伴玻璃体后脱离患眼时，不论MH孔径大小，均适合扩大范围ILM剥除[29]。

ILM在黄斑中心凹处最厚，在黄斑颞侧视网膜处最薄，中心凹鼻侧视网膜处有乳斑束，建议ILM剥膜起始位点从中心凹上方或下方1 000 μm处视网膜开始剥离最佳，可减少医源性损伤[26]。在行ILM剥除时，需综合考虑MH的形状及ILM剥膜起始位点。

3 不同组织瓣膜移植术

3.1 游离自体ILM瓣移植术

游离自体ILM瓣移植术是一种治疗初次手术术后未愈合FTMH的安全有效的方法。植片来源选择后极部原剥除范围之外任意位置的ILM，或初次手术ILM剥除的范围较小时直接自初次手术ILM剥除边缘开始剥离合适大小ILM植片[30]。具体步骤为将一片大小合适的自体ILM移植入MH中，使ILM位于MH边缘的神经上皮之下。与ILM翻转术作用机制相似，移植到MH底部的ILM可作为支架，促进胶质细胞增生，进而促进MH的修复。Morizane等[31]采用游离自体ILM瓣移植术治疗4例眼病程超过1年的孔径>400 μm的FTMH患者，术后MH均闭合，视力均有不同程度提高。De Novelli等[30]将此项技术应用于10眼孔径>500 μm且病史长于18个月的FTMH，随访6个月后发现患眼MH闭合率为100%，患者BCVA较术前均有提高；但部分患眼OCT检查显示MH呈W形愈合，视网膜色素上皮裸露。Dai等[32]采用自体ILM瓣移植术治疗孔径>500 μm的初次手术后未愈合的FTMH，随访2年，发现MH闭合率达92.3%(12/13)，76.9%(10/13)患眼术后视力较术前明显提高，其余患眼视力也维持稳定。

3.2 自体晶状体囊膜移植

晶状体囊膜主要成分为Ⅳ型胶原、层黏联蛋白和纤维连接蛋白，且其具有透明、无血管、无活性免疫细胞等特征[33]。晶状体囊膜可作为MH手术中ILM的潜在替代物。自体晶状体囊膜移植术适用于同时需行晶状体摘除且无法获取合适ILM来源的IMH患者。Chen和Yang[34]首次应用自体晶状体囊膜移植手术治疗20眼大直径FTMH，术后所有患眼MH闭合良好，视力均有不同程度提高。晶状体囊膜较ILM硬且厚，术中容易填塞入裂孔，但较难固定。Peng等[35]采用自体晶状体囊膜移植术联合自体血治疗大直径IMH，术后MH闭合率达90%，并发现自体血可辅助固定移植的晶状体囊膜，同时其富含的细胞成分和生长因子等可促进MH的愈合，还可减轻染料对视网膜的毒性。Yepez等[36]应用自体晶状体囊膜移植术治疗2例超大裂孔IMH，术后视力和裂孔形态维持稳定。

3.3 自体视网膜神经上皮层移植术

自体视网膜神经上皮层移植术适用于人工晶状体眼且初次ILM剥除术后MH未闭合患者；术中在视网膜颞侧或鼻侧取1～2裂孔直径大小视网膜神经上皮植片放入MH中。De Giacinto等[37]采用自体视网膜神经上皮层移植术治疗1例孔径为850 μm的复发IMH患者，术后1个月MH闭合，随访10个月BCVA从20/400上升到20/100，OCT图像示植片与视网膜结合良好，视网膜光感受器内外节层连接趋于完整。Ding等[38]采用自体视网膜神经上皮层移植术治疗初次手术后MH未闭合的大直径IMH合并视网膜脱离的患者5眼，术后所有患眼MH均闭合，4眼术后视力不同程度提高，1眼视力维持稳定，视网膜神经上皮层植片较ILM厚，易填塞，但气液交换时同样可出现植片漂浮及被吸走现象，术中可采用重水辅助固定植片。为减轻重水及硅油对视网膜造成的损伤，Liu等[39]应用自体血固定自体视网膜神经上皮层移植片治疗1例多次复发IMH的患者，BCVA由术前的20/500提高至术后的20/50，裂孔闭合。

4 间充质干细胞的应用

干细胞作为新兴的细胞治疗手段，逐渐受到医学研究者的关注，其作用机制包括分化和旁分泌。随着研究的深入，干细胞衍生的外泌体在机体的组织损伤、修复和保护方面有着巨大潜能。脐带间充质干细胞来源的外泌体(human umbilical cord mesenchymal stem cells-derived exosome，HucMSC-Exo)具有多种生物功能，如神经保护、组织创伤修复等，且其生物相容性风险和免疫排斥反应低。李筱荣教授团队在激光诱导的视网膜损伤小鼠模型的研究中发现，HucMSC-Exo可有效促进视网膜组织结构及神经功能的修复；该团队同时对玻璃体切割术后大直径IMH患者玻璃体腔注射HucMSC-Exo，发现其可促进MH愈合和视网膜神经功能修复[40-41]。

上述手术方法各有特点，均可不同程度促进大直径FTMH的MH闭合，改善视功能。也有研究报道采用笛针按摩、负压吸引、MH内RPE激光光凝、弓形视网膜切开松解等不同手术方式治疗大直径FTMH，取得了一定的效果[42-45]。对于大直径FTMH的治疗，在获得理想的MH闭合率和功能恢复的基础上，眼科医师一直在探索和尝试不同的手术方式和辅助技术。目前多数文献报道，大直径FTMH的治疗以ILM翻转术为主，但对于初次手术后MH未闭合、MH闭合后复发需再次手术或合并人工晶状体眼等复杂的大直径FTMH患者，扩大ILM剥除范围、不同组织瓣膜移植、干细胞应用、组织工程视网膜移植及生物材料填充等均可能是未来治疗选择的方向。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突