伴单侧杏仁核肥大颞叶癫痫临床分析☆

杨团峰 孟雪 夏晴 徐宗盛 牛弘川 张玉坤 赵元立※ 刘献增

海马硬化（hippocampal sclerosis，HS）或颞叶内侧硬化是颞叶癫痫的常见病因，而杏仁核作为边缘系统和颞叶内侧结构的重要组成之一，在颞叶癫痫中的作用尚未得到足够重视。文献报告，伴杏仁核肥大（amygdala enlargement，AE）颞叶癫痫可能是颞叶癫痫的特殊亚型，其临床特征相对特异，相关研究报告逐渐增多[1-16]，尤其在日本[2,6-7,10-11,15]，而国内学者仅有少数报告[17-20]。本研究拟回顾性分析总结伴单侧AE颞叶癫痫的临床资料，并随访预后，进一步探讨AE与颞叶癫痫的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象连续收集自2016年1月至2020年12月就诊于本院神经疾病中心的伴单侧AE颞叶癫痫患者。入组标准：临床诊断为颞叶癫痫，同时MRI提示单侧AE。AE的影像学诊断参照SONE等[10]的研究，在轴位和冠状位MRI上，一侧杏仁核较对侧增大，由2位高年资神经病学专家共同阅片，进行杏仁核体积定量测定。排除标准：颞叶钙化、囊变、强化、微出血、边界异常清晰的局灶性T2信号，缺血缺氧性脑病、脑梗死、脑出血、脑血管畸形、脑外伤、中毒、脑炎等。若患者在MRI检查前2周内有成簇癫痫发作或癫痫持续状态，则排除。本研究经本院医学伦理委员会审批通过[伦理批号：2021-053（BMR）]。

1.2 资料收集记录患者的临床资料，包括姓名、性别、起病年龄、病程、癫痫发作形式、合并症、抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）种类及剂量、既往史、家族史、实验室检查结果等。药物难治性癫痫参照2010年ILAE制定的标准[21]，癫痫发作形式参照1981年ILAE制定的标准[22]。

1.3 头部MRI所有患者接受3.0 T西门子MRI检查，采用T1加权三维磁化预备快速采集梯度回波序列采集颅脑图像，层厚1 mm，层间隔0 mm。利用MRI自带后处理系统，参照WATSON等[23]制定的杏仁核边界标准，以冠状位图像为主，逐层勾画杏仁核轮廓，计算每层杏仁核面积，累加得出杏仁核体积。

1.4 脑电图与核素显像使用Nicolet 32通道视频脑电图仪记录头皮脑电图（electroencephalography，EEG），参照国际10～20导联放置头皮电极，手术患者术前捕捉发作期EEG。部分患者完善发作间期头部FDG-PET或SPECT协助定位。

1.5 手术及病理手术患者均接受标准前颞叶切除术，手术切除范围包括海马、杏仁核、前颞叶。通过术中或术后MRI判断致痫灶是否完整切除。病理诊断参照2011年国际抗癫痫联盟局灶性皮层发育不良（focal cortical dysplasia，FCD）最新分类[24]，2013年HS诊断标准[25]和2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类[26]。

1.6 随访与预后通过住院、门诊或电话随访，随访至少1年。单纯药物治疗患者癫痫无发作（seizure free）定义[21]：最后一次随访前1年无发作或大于3个最长发作间隔无发作。手术患者预后评估采用Engel分级[27]：Ⅰa级，术后癫痫发作消失；Ⅰ级，仅有发作先兆或仅在停药时出现发作；Ⅱ级，癫痫发作＜2次/年或发作频率减少90%以上；Ⅲ级，癫痫发作频率下降75%～90%；Ⅳ级，癫痫发作频率下降＜75%。

1.7 统计学方法采用SPSS 17.0进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用±s描述，计数资料采用率或构成比描述，杏仁核体积两侧比较采用配对样本t检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料共纳入伴单侧AE颞叶癫痫患者17例（见表1），男6例，女11例，起病年龄1～59岁，平均（29.8±14.7）岁。症状上，17例患者均有复杂部分性发作（complex partial seizure，CPS），12例（12/17）有继发性全面性强直-阵挛发作（secondary generalized tonic-clonic seizure， SGTCS），9例（9/17）合并焦虑抑郁。热性惊厥史0例，2例（2/17）患者（病例 5、11）有癫痫家族史。6例患者（病例1、2、9、13、14、16）接受腰穿检查，查血及脑脊液自身免疫性脑炎和副肿瘤综合征相关抗体均阴性。7例（7/17）患者（病例11～17）符合药物难治性癫痫，经评估后均接受手术治疗，10例（病例1～10）单纯药物治疗。

表1 伴单侧AE颞叶癫痫患者临床资料

2.2 头部MRI及杏仁核体积头部MRI示左侧AE 7例（7/17），右侧AE 10例（见图1、表1）。AE侧杏仁核体积为 1121～2516 mm3，平均（1922.0±380.0）mm3，对侧杏仁核体积为824～1389 mm3，平均（1095.3±164.5）mm3， AE侧杏仁核体积大于对侧，差异有统计学意义（P＜0.001）。

图1 杏仁核肥大颞叶癫痫患者头颅MRI冠状位FLAIR序列

2.3 脑电图及核素显像17例患者头皮EEG均提示发作间期痫性放电（interictal epileptiform discharge，IED），14例（14/17）患者IED位于AE同侧颞区，3例位于双侧颞区。7例手术患者术前均利用头皮EEG监测，捕捉至少3次惯常发作，6例（6/7）提示AE同侧颞区起源痫性放电，1例无法判定侧别（表1）。5例患者（病例 11～13、16、17）完善头部FDG-PET，1例（病例12）未见异常，4例（4/5）提示AE同侧颞叶低代谢（图2）。10例患者（病例1、2、6、7、9、12、13、15～17）完善头部SPECT，6例（病例1、2、9、13、16、17）提示AE同侧颞叶低灌注，1例（病例15）提示双侧颞叶低灌注，3例未见异常。

图2 FDG-PET显像 病例13影像学为左侧AE，FDG-PET提示左侧杏仁核及颞叶内侧低代谢。

2.4 病理学改变7例手术患者，6例病理表现为杏仁核和前颞叶FCD，其中3例（病例11、15、16）同时伴HS，1例（病例14）表现为节细胞胶质瘤伴前颞叶FCD（见图3）。

图3 杏仁核病理改变 图A病例12，杏仁核病理符合FCD Ⅱb（箭头示气球样细胞），HE染色， 400×；图B病例14，杏仁核病理符合节细胞胶质瘤，HE染色， 200×。

2.5 随访及预后10例单纯药物治疗患者，随访12～51个月，平均（26.2±14.5）个月，8例（8/10）达到癫痫无发作。7例手术患者，术后随访37～58个月，平均（45.9±8.8）个月，术后Engel Ⅰa级4例，EngelⅠ级1例，Engel Ⅲ级2例（表1）。

3 讨论

1982年，GLOOR等[28]发现杏仁核与颞叶癫痫存在密切关系。1999年，TEBARTZ等[29]首先在颞叶癫痫伴恶劣心境障碍患者的MRI上报告了AE。2003年，BOWER等[1]首先报告了1例伴AE颞叶癫痫的病理改变。随后伴AE颞叶癫痫的临床研究逐渐增多，约14%的伴HS颞叶癫痫同时可见AE[5]，在MRI阴性颞叶癫痫中，AE可达12%～63%[1,4,6]。本研究同时纳入药物治疗和手术治疗伴单侧AE颞叶癫痫患者，为国内首次报告。

文献报告，伴AE颞叶癫痫可能是颞叶癫痫的特殊亚型。伴AE颞叶癫痫起病年龄较大，常大于伴HS颞叶癫痫和无AE颞叶癫痫患者，平均起病年龄16～44岁[1-4,6,8-11,13-18]，最新的系统综述报告为36.2岁[30]，SONE等[10]发现11例患者起病年龄大于60岁，本研究为（29.8±14.7）岁。CPS是伴AE颞叶癫痫的最常见发作形式，62%～100%的患者有CPS[2-3,5-8,11,13,15-17]，本研究所有患者均有CPS，与文献报道相仿。SGTCS出现率为7%～56%[1-8,10-11,13-14,17]，个别研究可达74%～82%[15-16]，本研究12例（12/17）患者出现SGTCS。杏仁核为边缘系统重要结构之一，与精神心理症状密切相关。LV等[17]发现，90%的患者伴焦虑抑郁。本研究9例（9/17）存在焦虑抑郁症状，但未进行系统性心理量表评估，提示需加强对癫痫共患疾病的重视。与HS相比，伴AE颞叶癫痫热性惊厥史[1-6,9-11,14,16-17]、癫痫家族史[4-5,14,16]少见，本研究与文献报告一致，提示伴AE颞叶癫痫可能存在相对特异的发病机制。

目前，杏仁核体积的定量测定主要有3种方法，包括手动勾画杏仁核轮廓、基于体素的形态学研究、Freesurfer等测量软件[30]。本研究首先采用视觉阅片判定AE侧，之后采用手动勾画杏仁核轮廓计算杏仁核体积，发现定量测定结果与视觉判读完全一致，AE侧杏仁核体积显著大于对侧。文献报道， AE侧杏仁核体积为 1162.4～3179.0 mm3，正常对照人群杏仁核体积为783.0～2046.0 mm3，由于杏仁核解剖边界复杂且研究方法各异，杏仁核体积测量结果变异度较大[30]。本研究AE侧杏仁核体积为 1121.0～2516.0 mm3，对侧杏仁核体积为 824.0～1389.0 mm3，与文献报告基本一致。

EEG表现上，伴AE颞叶癫痫IED常位于AE同侧，一致率达62%～100%[7-9,11,16-17]，83%～100%的发作期EEG痫性放电起源颞区也与AE侧别一致[9,16]，与本研究相仿。但也有报道，45%～52%的患者发作期痫性放电源于AE对侧[4,31]。SUZUKI等[15]利用颅内电极分析发现，8例伴AE颞叶癫痫患者中，7例发作起始区和易激惹区位于杏仁核和海马，1例仅位于杏仁核。FAN等[18]在5例患者中植入立体定向电极，发作期EEG均起源于肥大侧杏仁核和海马。动物实验显示，杏仁核较海马更容易点燃，由于杏仁核点燃非常快，杏仁核和海马容易同步化放电[32-33]。在索曼毒剂诱发癫痫模型中，发现杏仁核胞外谷氨酸浓度升高最早，且升高最快，杏仁核结构广泛受损[34]。提示杏仁核在癫痫起源中有重要作用，伴AE颞叶癫痫致痫区可能位于肥大侧杏仁核。最近，MAKHALOVA等[35]利用立体定向脑电图，发现多数药物难治性伴AE颞叶癫痫患者致痫网络广泛，AE更应该视为广泛致痫网络的标志，而非简单的致痫灶。核素显像在癫痫的术前评估中同样有重要定位价值，文献报道，62%～100%的伴AE颞叶癫痫患者，发作间期FDG-PET显示AE同侧颞叶低代谢[30]，77.8%的患者发作间期SPECT显示AE同侧颞叶低灌注[7]。本研究，5例患者完善FDG-PET， 4例（4/5）提示 AE同侧颞叶低代谢。10例患者完善SPECT，6例（6/10）提示AE同侧颞叶低灌注。

AE的病因目前尚不明确，慢性持续性神经炎症和发育异常是目前两种代表性假说[13,18,30]。MALTER等[9]纳入40例伴AE颞叶癫痫，接受免疫治疗和AEDs，50%的患者癫痫无发作，60%的患者AE部分或完全缓解，尽管自身免疫性脑炎相关抗体均阴性，免疫因素仍不除外。然而，LV等[17]、NA等[14]发现，仅接受AEDs治疗，伴AE颞叶癫痫同样控制良好、AE可逆，免疫因素与AE的关系需进一步研究。本研究6例患者查血及脑脊液自身免疫性脑炎和副肿瘤相关抗体均阴性，未能对所有患者完善抗体检测，为本研究不足之处。文献报道，伴AE颞叶癫痫的常见病理改变为FCD伴胶质增生（29%）、单纯胶质增生（20.9%）、单纯FCD（18.6%），部分伴HS，7%为肿瘤，包括错构瘤、节细胞胶质瘤、星形细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤等[30]。SUZUKI等[15]发现11例（100%）杏仁核病理均未见显著异常。本研究7例手术患者，6例杏仁核病理为FCD，1例为节细胞胶质瘤，同时伴前颞叶FCD，部分伴HS，与既往研究类似[7,11,13]。尽管术前MRI已排除可疑肿瘤及HS征象，但病理仍不能完全除外肿瘤及HS。CAPIZZANO等[13]报告除了杏仁核FCD，同时可见白质内异位神经元聚集，邻近海马前回、钩回、颞极、颞横回皮层等也出现FCD或胶质增生，部分伴HS。提示杏仁核只是影像上受影响的冰山一角，实际病理受累范围较广，支持目前的癫痫网络学说。REYES等[31]发现，5.9%的特发性全面性癫痫和6.4%的正常人群也有AE征象，但显著低于MRI阴性颞叶癫痫（18.4%）。AE的详细病因需进一步研究，难治性癫痫患者的手术病理不能类推到药物反应良好的患者身上。

预后方面，67%～91%的伴AE颞叶癫痫患者AEDs反应良好[7,11,14,17]，43%～62%为药物难治性癫痫[9-10,16]。随访发现，药物治疗AE可逆的患者较AE固定的患者长期预后更佳[9,14,16-17]。AE缓解速度越快，预后越好，杏仁核体积下降速度是长期预后的标志[14]。本研究纳入10例单纯药物治疗患者，至随访结束，8例（8/10）达到癫痫无发作，与文献一致。药物难治性伴AE颞叶癫痫建议手术治疗，82%～100%的患者术后癫痫控制良好[3,6,13,15-16,18]，标准前颞叶切除术是常用术式。CAPIZZANO等[13]纳入10例伴AE颞叶癫痫患者，术后平均随访16个月，10例患者均达到癫痫无发作或几乎无发作（8例Engel Ⅰ级，2例 Engel Ⅱ级）。SUZUKI等[15]纳入11例患者，术后平均随访26个月，9例（82%）患者癫痫控制（Engel Ⅰ级），智力测评未见下降。PEEDCICAIL等[16]报道，20例手术患者，术后平均随访10年，12例（60%）达Engel Ⅰa级，6例（30%）达Engel Ⅱ级。FAN等[18]纳入9例手术患者，平均随访30.9个月，8例达Engel Ⅰ级，1例Engel Ⅱ级。本研究7例手术患者，5例（5/7）术后达到Engel Ⅰa级和Engel Ⅰ级。

本研究发现，伴单侧AE颞叶癫痫具有一定的临床特征，致痫区可能位于肥大侧杏仁核，FCD可能是AE最常见的病理改变，药物难治性伴单侧AE颞叶癫痫可考虑手术治疗。本研究样本量偏少，随访时未能系统复查影像学，AE的详细病理生理机制及与颞叶癫痫的关系值得进一步深入探讨。