首发未治疗精神分裂症患者QTc间期延长发生情况及影响因素研究☆

曹海燕 孙凌 雷彤 焦清艳 李研哲 孙萧萧 王中刚 李洁

近年来精神分裂症患者心电图QTc间期延长的问题越来越受到重视。QTc间期延长会增加心律失常的风险，例如室性心动过速，严重时可发生尖端扭转型室性心动过速，如果治疗不及时，可能会恶化为致命的心室颤动，甚至发生心源性猝死[1-3]。与首发精神分裂症患者相比，慢性精神分裂症患者出现血脂异常、体重增加、肥胖、2型糖尿病、代谢综合征以及合并心血管疾病或其他躯体疾病的风险均增加。这些因素均有可能增加慢性精神分裂症患者QTc间期延长的风险[4]。因此对精神分裂症患者QTc间期延长的研究具有重要价值。目前国内外关于首发精神分裂症患者QTc间期延长的研究很少[5-6]。本研究以首发未治疗精神分裂症患者为对象，研究其QTc间期延长的发生情况及影响因素，为精神分裂症的治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象精神分裂症组来自2018年11月至2020年11月在天津市安定医院住院的首发未治疗精神分裂症患者。入组标准：①符合《精神障碍诊断与统计手册第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, DSM-5）精神分裂症诊断标准；②首次发病，既往未服用过任何抗精神病药物，或者未接受过系统的抗精神病药物治疗（抗精神病药物治疗累计不超过2周），且参加本研究前至少4周未服用过任何抗精神病药物；③年龄18～45岁，性别不限。排除标准：①合并心肌梗塞、心力衰竭、心律失常等心脏疾病；②合并其他严重躯体疾病；③有酒精或药物滥用史；④妊娠或哺乳期女性。精神分裂症组共纳入203例患者，男77例，女126例。

在社区招募健康对照组。入组标准：①无任何精神障碍，无任何精神疾病发作史及精神疾病家族史；②年龄18～45岁，性别不限。排除标准：①患有心肌梗塞、心力衰竭、心律失常等心脏疾病；②患有其他严重躯体疾病；③有酒精或药物滥用史；④妊娠或哺乳期女性。对照组共505名，男164名，女341名。

本研究经天津市安定医院伦理委员会审批通过，审批号为（2017）伦快审科（2017-03）。所有受试者签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料和临床资料收集 收集精神分裂症组和对照组的一般资料，包括年龄、性别、婚姻状况、体质指数（body mass index，BMI）、血压、吸烟史、饮酒史等。收集精神分裂症组的临床资料，包括病程、精神症状首次发生年龄、既往史、精神疾病家族史、合并躯体疾病情况、既往用药史。由经过培训的研究人员进行收集。

1.2.2 心电图信息采集 精神分裂症组和对照组进行标准12导联静息心电图（electrocardiogram，ECG）检查，所有受试者使用同一台具有自动分析功能的心电图仪。记录心率、PR间期、QRS宽度、QT间期、QTc间期、心电图诊断等信息。测量从QRS复合波开始到T波结束的时间，为QT间期。为校正心率对QT间期的影响，根据Bazetts公式计算QTc间期（QTc=QT/RR0.5，RR为标准化的心率值，RR=60/心率）[7]。本研究QTc间期延长标准为：男性QTc间期＞450 ms，女性QTc间期＞470 ms[8]。

1.2.3 血液学指标检测 精神分裂症患者经禁食12 h后，在早晨7-9点采集空腹静脉血样本。血液学检查项目包括血常规、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（cholesterol，CHOL）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein，LDL）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、总蛋白（total protein，TP）、白蛋白（albumin，ALB）、肌酐（creatinine，CRE）、尿素（urea，UREA）、总四碘甲状腺原氨酸（total thyroxine 4，TT4）、游离四碘甲状腺原氨酸（free thyroxine 4，FT4）、总三碘甲状腺原氨酸（total thyroxine 3，TT3）、游离三碘甲状腺原氨酸（free thyroxine 3，FT3）、促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、泌乳素（prolactin，PRL）。所有血液学指标在天津市安定医院诊断实验室测定。

1.3 统计学方法使用SPSS 23.0进行统计学分析。性别、吸烟史、饮酒史等采用构成比描述；年龄、QTc间期、血压、FPG、血脂、甲状腺素等资料符合正态分布，采用±s描述；首发年龄、病程、TG、UREA、CRP、PRL、TSH等资料不符合正态分布，采用M（QL，QU）描述。使用独立样本t检验比较精神分裂症组和对照组QTc间期，χ2检验比较两组QTc间期延长发生情况。采用Pearson相关或Spearman相关检验患者QTc间期分别与一般资料、临床资料及血液学指标的相关关系。采用多因素线性回归分析患者QTc间期延长相关的因素，纳入相关分析中有统计学相关的变量为自变量。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般资料精神分裂症组和对照组在年龄、性别、BMI、吸烟史、饮酒史等方面差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 精神分裂症组和对照组一般资料与心电图数据

2.2 临床资料及血液学指标患者首发年龄中位数 29（23，38）岁，病程 5（2，11）年。收缩压平均（121.97±12.63）mmHg，舒张压（78.12±8.64）mmHg，FPG（5.28±1.50）mmol/L，CHOL（4.53±0.99）mmol/L，TG 0.96（0.63，1.34）mmol/L，HDL（1.31±0.31）mmol/L，LDL（2.64±0.90）mmol/L，TP（67.36±5.28）g/L，ALB（42.74±3.17）g/L，CRE（64.26±16.59）μmol/L，UREA 3.60（3.00，4.40）mmol/L，CRP 0.76（0.18，1.94）mg/L，PRL 699.20（296.55，1225.50）mIU/L，TSH 1.77（1.13，2.75）μIU/mL，TT3（1.73±0.32）nmol/L，TT4（104.51±21.08）nmol/L。

2.3 心电图数据分析

2.3.1 心率和QTc间期 精神分裂症组心率较对照组快（t=4.049，P＜0.001），QTc间期较对照组长（t=2.363，P=0.018）。见表1。男性患者QTc间期为（419.64±25.60）ms，女性患者QTc间期为（427.35±21.89）ms，女性患者QTc间期较男性患者长（t=2.282，P=0.024）。

2.3.2 QTc间期延长发生情况 精神分裂症组12例（5.91%）发生QTc间期延长，对照组12名（2.38%）发生，精神分裂症组QTc间期延长发生率较对照组高（χ2=5.525，P=0.019）。男性精神分裂症患者QTc间期延长发生率较男性对照组高（11.69%vs.3.66%），差异有统计学意义（χ2=5.788，P=0.016）；女性患者与女性对照差异无统计学意义（2.38%vs.1.76%，P＞0.05）。

2.4 精神分裂症患者QTc间期相关分析QTc间期与性别（r=0.159，P=0.024）、年龄（r=0.235，P=0.001）、BMI（r=0.145，P=0.039）、首 发年龄（r=0.148，P=0.036）、病程（r=0.138，P=0.049）、FPG（r=0.168，P=0.017）、TG（r=0.183，P=0.009）、LDL（r=0.192，P=0.006）存在统计学相关性。QTc间期与吸烟史、饮酒史、精神疾病家族史、收缩压、舒张压、CHOL、HDL、TP、ALB、TSH、TT3、TT4、CRP等相关性无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 多因素线性回归分析多因素线性回归分析显示精神分裂症患者QTc间期与FPG正关联（β=0.163，P=0.025），与性别、年龄、BMI、TG、LDL、首发年龄关联无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 精神分裂症患者QTc间期影响因素线性回归分析

3 讨论

本研究发现首发未治疗精神分裂症患者QTc间期较健康对照长，QTc间期延长发生率较健康对照高，QTc间期延长可能是精神分裂症的生物学特征性表现之一。空腹血糖高可能与精神分裂症患者QTc间期延长存在关联。

QT间期延长是常见的心肌电紊乱之一，QTc是根据基础心率将QT间期进行校正，QTc间期的变化对临床心电图诊断具有重要意义，其延长可能提示易感个体出现严重室性心律失常[9]。QTc间期延长也是尖端扭转型室性心动过速（TdP）的最佳预测指标[10]。目前国内外以首发未治疗精神分裂症患者为研究对象进行的QTc间期相关研究很少。本研究对首发未治疗精神分裂症患者QTc间期进行研究，研究结果与目前国外仅有的两项同类研究[3,11]结论类似。2019年丹麦研究，收集诊断为精神分裂症后首次进行心电图检查的患者4486例，并收集性别和年龄匹配的健康对照组，发现精神分裂症患者的心率较对照组高，QTc间期较对照组长，精神分裂症患者QTc间期延长发生率较对照组高[3]。日本的研究也发现，无论采用何种方法计算校正QTc间期，首发未治疗精神分裂症患者QTc间期较对照组长，心率较对照组快[11]，该研究认为QTc间期延长可能是精神分裂症的生物学特征表现。

QTc间期长短和心率快慢受到自主神经功能的影响[12]。有研究表明[13]，与性别和年龄匹配的健康对照组相比，首发未服药的精神分裂症患者QT间期变异性明显增加，RR间期变异性明显降低，而QT间期变异性和RR间期变异性的改变可以反映心脏自主神经功能受损，而这一改变被认为是发生心室复极异常的风险基础，增加了QTc间期延长、猝死和其他心律失常发生的风险。而且该研究的数据还表明，首发未服药的精神分裂症患者QT间期改变和RR间期改变与抗精神病药物使用无明显关联[13]。因此未接受抗精神病药物治疗的精神分裂症患者存在QTc间期延长和心率增快可能是精神分裂症患者的自主神经功能受损所致。增高的心率也可能与精神分裂症患者代谢变化有关，例如体重增加、肥胖、糖耐量减低、胰岛素抵抗等。同时，增高的心率也可能与精神分裂症患者精神症状有关[14-15]。

本研究发现女性精神分裂症患者较男性患者QTc间期长，这一点与目前的大多数研究结果一致[16-17]。本研究还发现男性精神分裂症患者QTc间期延长发生率较男性对照组高，而女性精神分裂症患者QTc间期延长发生率与女性对照组比较无明显差异。分析原因可能与本研究选用的QTc间期延长临界值较高有关。既往研究采用的QTc间期临界值从420 ms到480 ms不等[3,16,18]，也有研究不区分性别，男女患者QTc间期延长临界值采用统一标准[19]。本研究采用的QTc间期延长标准为：男性＞450 ms，女性＞470 ms[8]。不同研究采用的 QTc间期延长临界值不同，研究结果可能也会有所不同。

本研究还发现，FPG可能是首发未治疗精神分裂症患者QTc间期延长的危险因素。目前尚未见关于首发未治疗精神分裂症QTc间期与FPG关系的研究报道，关于血糖水平和QTc间期关系的研究多是以糖尿病患者为研究对象。我国糖尿病患者的横断面调查研究发现，在2型糖尿病患者中QTc间期与FPG呈正相关，高血糖是2型糖尿病患者QTc间期延长的独立危险因素[20]。越来越多的研究表明，糖尿病患者存在的高血糖可以导致复极延迟，出现QTc间期延长[21]。而韩国关于健康成年人的横断面调查研究也表明，QTc间期与FPG水平呈正相关[22]。FPG升高可能会导致胰岛素抵抗，而胰岛素增加会导致钾离子减少，可能会造成QTc间期延长[23]。我国研究也表明，糖代谢异常与首发未治疗精神分裂症患者心率变异性降低密切相关，血糖指标（FPG和餐后2 h血糖）与心脏自主神经功能受损呈正相关[24]。因此高血糖促进QTc间期延长的作用，可能在精神分裂症患者中也存在。

本研究是国内首项针对首发未治疗精神分裂症患者QTc间期的研究，并设立了性别和年龄匹配的健康对照组，研究了首发未治疗精神分裂症患者QTc间期延长的发生情况及影响因素。但也存在不足之处，本研究为一项横断面研究，难以做出因果推断，同时样本量偏小，还需要更多的研究进一步验证。

综上所述，首发未治疗精神分裂症患者QTc间期较健康人群长，QTc间期延长发生率较健康人群高，QTc间期延长可能是精神分裂症的生物学特征表现之一。FPG可能与精神分裂症患者QTc间期延长相关联。

致谢：感谢所有参与本研究的精神分裂症患者、健康对照以及研究人员。