红细胞分布宽度在上皮性卵巢癌诊治中的临床价值

艾小玉 李子军 郑雅琴

卵巢恶性肿瘤是全球第二大妇科恶性肿瘤，亦是全球高致死率的妇科恶性肿瘤[1]。据报道70%的卵巢恶性肿瘤[上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）为主要类型]发现时已经达Ⅲ～Ⅳ期，5年存活率仅40%[2]。而EOC若能早期发现并诊断治疗，患者5年生存率达90%[3]，因此早期诊断意义重大。研究发现外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）对卵巢恶性肿瘤诊断预测有较高的临床价值[4-5]；同时越来越多的研究发现PLT、血小板增多症与恶性肿瘤发生存在相关性[6]。诸多研究涉及了外周血中白细胞系的中性粒细胞与淋巴细胞、血小板系的血小板，以及NLR和血小板/淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）与卵巢恶性肿瘤的关系，但有关红细胞系中相关参数与卵巢恶性肿瘤的关系研究甚少。已有研究发现红细胞分布宽度（red blood cell distribution width,RDW）可能与恶性肿瘤发生密切相关[7-9]。基于此，本研究分析外周血中RDW、Hb、NLR和PLR在卵巢肿瘤患者中的变化和相关关系，探讨RDW在EOC诊治中的临床价值，以期获得一个可以用于预测和诊断EOC的生物标志物，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2006年1月至2020年1月浙江衢化医院收治的卵巢肿瘤患者362例，其中EOC患者116例（EOC组），卵巢良性肿瘤患者246例（对照组，包括浆液性肿瘤186例、黏液性肿瘤38例和成熟性囊性畸胎瘤22例）。EOC组年龄47（45，53.75）岁，对照组年龄47（44，55）岁，两组患者年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。EOC组患者按照国际妇产科协会（Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO）2009年卵巢恶性肿瘤指南的标准再分为2个亚组，早期组44例（Ⅰ期20例，Ⅱ期24例）和晚期组72例（Ⅲ期57例，Ⅳ期15例）。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 362例卵巢肿瘤患者术前均采集空腹外周静脉血 2 ml，置入含有乙二胺四乙酸二钾的专用血常规管常温送检。采用全自动血液分析仪检测 PLT、Hb、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数及RDW，并计算PLR和 NLR。

1.3 观察指标 （1）比较EOC组与对照组患者RDW、Hb、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、PLT、NLR、PLR；（2）不同FIGO分期EOC患者外周血RDW、NLR、PLR比较；（3）分析RDW、NLR、PLR对 EOC的诊断效能；（4）分析EOC患者RDW与NLR、PLR、FIGO分期的相关性。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。非正态分布的计量资料以 M（P25，P75）表示，两组比较采用Mann-Whitney U检验；正态分布的计量资料以表示，不同FIGO分期EOC患者外周血RDW、NLR和PLR的比较均采用单因素方差分析，两两比较采用SNK检验。采用ROC曲线分析RDW对EOC的诊断效能。相关性分析采用Spearman相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EOC组与对照组患者RDW、Hb、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、PLT、NLR、PLR比较 EOC组患者RDW、中性粒细胞计数、PLT、NLR、PLR均高于对照组（均P＜0.05），Hb、淋巴细胞计数均低于对照组（均P＜0.05），见表 1。

表1 EOC组与对照组患者RDW、Hb、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、PLT、NLR、PLR比较

2.2 不同FIGO分期 EOC患者外周血RDW、NLR、PLR比较 RDW在不同FIGO分期EOC患者中表达比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。NLR仅在Ⅲ期与Ⅳ期，Ⅰ期与Ⅳ期EOC患者中比较差异有统计学意义（均P＜0.05）；PLR在Ⅰ期与Ⅳ期，Ⅲ 期与Ⅳ期及Ⅱ期与 Ⅳ期EOC患者中比较差异均有统计学意义（均 P＜0.05），见表 2。

表2 不同FIGO分期EOC患者外周血RDW、NLR、PLR比较

2.3 RDW、NLR、PLR对EOC的诊断效能 ROC曲线显示，RDW、NLR、PLR诊断EOC的AUC分别为0.846（95%CI：0.801～0.892）、0.954（95%CI：0.935～0.974）、0.927（95%CI：0.901～0.953），最佳截断值分别为 13.05%、1.605和 55.59。RDW、NLR、PLR诊断早期 EOC的AUC 分别为 0.748（95%CI：0.668～0.827）、0.947（95%CI：0.921～0.974)、0.898（95%CI：0.854～0.941），最佳截断值分别为12.53%、1.575和54.59。RDW、NLR、PLR诊断晚期EOC的AUC分别为0.907（95%CI：0.863～0.951）、0.959（95%CI：0.936～0.982）、0.944（95%CI：0.920～0.969），最佳截断值分别为12.57%、1.585和54.97。见图1。

图1 RDW、NLR、PLR诊断上皮性卵巢癌的ROC曲线（a：总体；b：早期；c：晚期）

2.4 EOC患者RDW与NLR、PLR、FIGO分期的相关性 Spearman相关分析显示，EOC患者RDW与NLR无相关性（P＞0.05），与 PLR 呈正相关（r=0.239，P＜0.05)，与 Hb 呈负相关（r=-0.538，P＜0.05），与 FIGO分期呈正相关（r=0.610，P＜0.05）。

3 讨论

RDW是评估红细胞体积大小异质性的指标，临床上多用反映红细胞体积大小的变异系数（coefficient of variability，CV）来表示RDW，亦就是临床常用的RDWCV，外周血RDW的升高或许与缺铁性贫血、维生素B12和叶酸缺乏有关，溶血或输血可能导致RDW的升高[10]，某些炎症因子亦可导致RDW升高[11]。近期研究发现RDW在恶性肿瘤中有明显的升高趋势[12]，如结肠癌[13]、乳腺癌[14]、肺癌[15]、子宫内膜癌[16]和卵巢癌[7-9]等。而RDW在恶性肿瘤中升高的原因和机制尚不清楚，目前研究证实肿瘤相关的炎症因子、炎症细胞和某些炎症介质等，如外周血 NLR[4]、PLR[5]、促红细胞生成素[8，17]和RDW[7，9]等可能参与了卵巢恶性肿瘤的发生、发展及预后过程。

本研究发现RDW与NLR和PLR一样在EOC组与对照组间比较均有统计学差异，EOC患者中RDW呈明显升高趋势，而Hb则呈明显降低趋势，这完全符合本研究结果显示的RDW与Hb呈负相关。

研究发现，PLR相较于PLT对EOC的诊断具有较理想的价值[18-20]，但相较于NLR其早期诊断EOC的效能较低[21]，这在本研究中得到了佐证。本研究发现总体上诊断和预测EOC的ROC曲线显示其AUC：RDW＜PLR＜NLR，表明NLR预测和诊断EOC的效能较PLR和RDW高；但通过早期和晚期EOC的ROC曲线显示：RDW对晚期EOC的预测和诊断效能明显升高，表明RDW可能对晚期EOC的诊断较早期有价值。本研究通过分析比较RDW、NLR和PLR在116例EOC患者各期的表达分析得出：RDW在任一期别的比较均有统计学差异，而NLR则明显不同，表明NLR与PLR可能是诊断早期EOC的独立因子，而RDW对EOC患者的分期诊断价值较大，这亦间接表明RDW对晚期EOC的诊断价值较大。

通过RDW与外周血相关参数的相关性研究发现，RDW与NLR的相关性并不密切，而与EOC的分期呈明显正相关，这表明RDW和炎症因子NLR可能通过不同途径影响卵巢恶性肿瘤，前者可能系通过低的EPO间接影响炎症介质[11，13]，而后者直接诱发恶性肿瘤的炎症级联放大效应，亦可间接推测RDW可能是一个相对独立的预后指标。

综合上述，RDW对早期EOC的诊断效能较NLR和PLR低，但对晚期EOC其与PLR、NLR一样具有较好的诊断效能。RDW可能对EOC的分期有指导价值，推测RDW可能是一个独立的EOC预后预测指标，但需进一步研究RDW与EOC患者的预后关系来证实。