复方嗜酸乳杆菌联合不同解痉剂治疗腹泻型肠易激综合征有效性和安全性的系统评价

李代晓李慧博邢亚兵赵荣生#(.北京大学第三医院药剂科北京 009;2.承德医学院附属医院药学部河北 承德 067000;.郑州大学附属儿童医院药学部郑州 45008)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是以腹痛伴有排便习惯发生改变为特征,且没有器质性病变的常见功能性肠病,欧美国家成人IBS 患病率为10%～20%,我国约为10%[1]。腹泻型肠易激综合征(diarrhea irritable bowel syndrome,IBS-D)为我国最常见的IBS 亚型。目前,IBS 的病因病机尚未完全阐明,可能与胃肠动力学异常、内脏高敏感性、肠道感染、肠道微生态失衡、社会心理因素以及菌群-肠-脑轴失调等有关[2]。IBS 症状反复发作或慢性迁延,对生活质量和社会功能有很大影响[3-4]。其治疗以对症治疗为主,常用的药物有解痉剂、调节内脏感觉的药物、止泻剂及肠道微生态制剂等。根据国内外相关报道,益生菌治疗IBS-D 具有一定疗效,但当前不同研究对于益生菌治疗IBS-D 的疗效评价存在不同意见,可能与相关研究采用的益生菌品种、剂量、剂型、使用方法以及疗效评价标准不同有关[5]。复方嗜酸乳杆菌片是由中国株嗜酸乳杆菌、日本株嗜酸乳杆菌、粪链球菌及枯草杆菌组成的国内首个含嗜酸乳杆菌的活性乳酸菌制剂,主要治疗由肠道菌群失调引起的肠功能紊乱性疾病。复方嗜酸乳杆菌片作为缓解症状药物,被广泛应用于IBS-D 的辅助治疗中,但目前尚缺乏对其有效性和安全性的循证药学证据。为此,本研究对复方嗜酸乳杆菌联合不同解痉剂治疗IBS-D 的疗效和安全性进行评价,以期为合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准:(1)研究类型为随机对照试验(RCT)。(2)研究对象为符合罗马Ⅲ诊断标准[6]的IBS-D 患者,其性别、年龄不限。(3)干预措施,观察组患者给予复方嗜酸乳杆菌联合解痉剂治疗,对照组患者给予解痉剂单药治疗,疗程为2 周至1 个月。(4)主要结局指标为临床疗效、不良反应发生率,次要结局指标为临床症状改善情况,包括腹痛、腹泻、大便异常化率及日均排便次数等。疗效判定标准,显效为临床症状基本消失,大便性状、频率恢复正常,没有排便不舒服的感觉;有效为临床症状部分改善,大便性状、频率有改善,排便不舒服感觉变轻;无效为治疗后患者临床症状没有改善或者进一步恶化。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.1.2 排除标准:重复发表的文献;不能获得原文的文献;缺乏足够信息判定是否符合纳入标准的研究等。

1.2 文献检索方法

检索PubMed、Embase、the Cochrane library、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、中国知网(CNKI)、万方数据库及维普数据库(VIP)等,以题名=“肠易激综合征” and (关键词=“复方嗜酸乳杆菌” OR 摘要=“复方嗜酸乳杆菌”)、(Compound Lactobacillus Acidophilus [Title/Abstract]) AND (Irritable bowel syndrome[Title/Abstract])作为检索式进行全面检索。检索时限为建库至2022 年1 月。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

由2 名研究者独立按照纳入与排除标准筛选文献,并交叉审核,如有分歧则与第3 名研究者共同商定决策最终方案。根据事先设计的资料表提取数据,包括第一作者、见刊年份、样本例数、年龄、具体干预方法、疗程及结局指标等。应用Cochrane 系统评价员手册5.1[7]推荐的偏倚风险评估工具对纳入的研究开展质量评价。

1.4 统计学方法

Meta 分析采用RevMan 5.3 软件。纳入研究之间的异质性应用χ2检验,若各研究之间无统计学异质性(P≥0.1,I2≤50%),应用固定效应模型分析;反之,则应用随机效应模型分析。连续型变量报告加权均数差(WMD),二分类变量报告比值比(OR)或危险比(RR),标注95%CI。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

在PubMed、Embase 中未检索到相关文献,在其余数据库初检后获得相关文献200 篇,删除重复文献后剩余69 篇,阅读文题、摘要后删除不符合标准的研究,最终纳入13 篇文献[8-20],见图1。

2.2 纳入研究基本特征和质量评价

13 篇文献共包含1 394 例患者,其中观察组702 例,对照组692 例。纳入研究的基本特征见表1。质量评价结果显示,7 项研究[8,10-11,13,16-17,19]提到随机序列形成方法,其余6 项研究仅说明为“随机分组”;13 项研究均没有说明是否存在其他偏倚,纳入研究质量一般,见图2—3。

图2 纳入研究的偏倚风险图Fig 2 Risk of bias of included studies

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 General characteristics of included studies

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 有效性:(1)总有效率。12 项RCT[8-15,17-20]报告了总有效率,亚组分析结果显示,复方嗜酸乳杆菌+曲美布汀治疗组患者的总有效率优于曲美布汀组(OR=3.47,95%CI=1.73～6.94);复方嗜酸乳杆菌+匹维溴铵治疗组患者的总有效率优于匹维溴铵组(OR=3.94,95%CI=2.45～6.35);复方嗜酸乳杆菌+奥替溴铵治疗组患者的总有效率优于奥替溴铵组(OR=6.26,95%CI=3.21～12.22),上述差异均有统计学意义(P＜0.05),见图4。(2)临床症状改善情况。①腹痛、腹泻及大便性状异常化率。2 项RCT[9-10]报告了腹痛、腹泻评分及大便性状异常化率,Meta 分析结果显示,与对照组比较,观察组治疗方案可显著降低患者的腹痛评分(MD=-0.33,95%CI=-0.38～-0.27,P＜0.05)、腹泻评分(MD=-0.32,95%CI=-0.39～-0.26,P＜0.05)及大便性状异常化率(MD=-0.20,95%CI=-0.26～-0.14,P＜0.05),差异均有统计学意义。②排便次数。6 项RCT[9-13,16]报告了日均排便次数,Meta 分析结果显示,与对照组比较,观察组治疗方案可显著减少患者的日均排便次数(MD=-1.74,95%CI=-2.14～-1.34,P＜0.05),差异有统计学意义。

图3 偏倚风险结果明细图Fig 3 Detailed results of risk of bias

图4 观察组与对照组IBS-D 患者总有效率比较的Meta 分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the comparison of total effective rate in IBS-D patients between observation group and control group

2.3.2 安全性:6 项RCT[8-9,13-15,17]提到不良反应发生情况,常见不良反应为恶心、轻度腹泻、腹胀、心悸、口干和皮疹等,未见严重不良反应发生。其中,观察组296 例患者中,发生不良反应15 例,不良反应发生率为5.07%;对照组294 例患者中,发生不良反应14 例,不良反应发生率为4.76%。各研究间异质性小(P=0.38,I2=6%),采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示,观察组与对照组患者的不良反应发生率比较,差异无统计学意义(OR=1.07,95%CI=0.51～2.25,P=0.85),见图5。

图5 观察组与对照组IBS-D 患者不良反应发生率比较的Meta 分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the comparison of the incidence of ADR in IBS-D patients between observation group and control group

3 讨论

IBS-D 是一种常见的功能性胃肠疾病,其发生是多因素共同导致的结果,一种药物治疗往往难以得到满意的效果[21]。临床上多采用2 种或2 种以上不同作用机制的药物进行联合治疗,以改善治疗效果。

解痉剂为IBS-D 的一线治疗药物[22-23]。匹维溴铵、奥替溴铵为胃肠道高选择性钙通道拮抗剂,通过抑制钙离子进入肠壁平滑肌细胞而发挥解痉作用。曲美布汀为消化道平滑肌的双向调节剂,可以使胃肠道的异常运动恢复正常,从而缓解疼痛。复方嗜酸乳杆菌为活性乳酸菌,不仅能够调节肠道微生物种类,还能降解糖类产生的乳酸,提升肠道酸性程度,从而抑制肠道致病菌繁殖,对维持肠道菌群平衡、保护肠黏膜屏障功能具有重要作用[24]。蔡丽君等[25]的研究结果显示,复方嗜酸乳杆菌可有效保护IBS-D 大鼠肠黏膜屏障,降低肠黏膜通透性。Ford 等[26-27]的研究结果提示,使用含有乳杆菌科和双歧杆菌科菌株中1 种或2 种的多菌株益生菌对IBS 的症状改善效果更明显。

本研究共纳入13 篇RCT 文献,评价了复方嗜酸乳杆菌联合不同解痉剂与解痉剂单药治疗IBS-D 的有效性和安全性。结果表明,复方嗜酸乳杆菌联合不同解痉剂治疗IBS-D,能明显提高临床治疗总有效率,减少患者腹痛、腹泻,降低大便异常化率,减少日均排便次数,治疗结局均优于解痉剂单药治疗,说明复方嗜酸乳杆菌在辅助治疗IBS-D 中有一定的价值,与Barraza-Ortiz 等[28]的研究结果一致。安全性方面,常报道的复方嗜酸乳杆菌的不良反应为恶心、轻度腹泻、腹胀、心悸、口干和皮疹等,目前发表的临床研究未报道患者使用复方嗜酸乳杆菌后发生严重不良反应的数据,具有良好的安全性,该结果与前期研究结果相似[29]。总的来说,应用益生菌制剂的真正风险更多与患者的健康受损状况有关,而不是益生菌制剂中使用的微生物菌株[30]。因此,在应用益生菌制剂治疗前,需评估个体健康状况、疾病严重程度和其他风险因素,尤其是在身体和肠道免疫屏障可能严重受损的情况下,从而有效避免或减少对宿主的潜在副作用和有害后果。

本研究的局限性:(1)纳入的13 项RCT 中,仅7 项描述了随机方法,所有研究未提及是否采用盲法,多数研究未描述是否分配隐藏,有1 项研究存在高偏倚风险;(2)评价复方嗜酸乳杆菌对IBS-D 症状影响的次要结局指标异质性较大、评价方法不统一,纳入定量合成的数据少,整体文献质量一般,可能会对统计分析结果有一定影响。

综上所述,目前的研究证据支持复方嗜酸乳杆菌辅助治疗IBS-D 具有一定的价值和良好的安全性,但仍有待于进一步开展高质量的临床研究进行证实。