穴位注射治疗糖尿病周围神经病变有效性的Meta分析

王 旭，王 芳

成都中医药大学，四川610072

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)属于糖尿病病人中常见的并发症，临床以四肢远端感觉、运动功能障碍及筋脉挛急疼痛为主，是糖尿病病人致残的重要原因[1]。研究表明，DPN发病率为0.05%～1.06%，能累及运动神经、感觉神经及自主神经功能，病人发病后持续的病情发展会引起神经营养障碍[2]。DPN病因及发病机制学说较多，没有统一的标准，至今仍缺乏直接、有效的治疗方案[3]，对症支持治疗是DPN病人治疗常用的方法，能改善病人局部微循环，改善症状，延缓病情发展[4]。近年来，随着中医外治法的广泛研究和应用，其综合治疗效果日渐显现，其中穴位注射疗法是在中医整体观念和辨证论治的指导下，合理结合针刺、穴位、药物达到治疗目的，在改善病人症状、提高周围神经的传导方面有着重要作用[5]。本研究通过全面收集穴位注射治疗DPN的文献，应用Meta分析的方法，验证穴位注射治疗DPN病人的临床有效率、正中神经运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)、正中神经感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)、腓总神经MNCV、腓总神经SNCV，为今后穴位注射治疗DPN的应用提供临床决策和参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究对象：诊断为DPN的病人，糖尿病分型、年龄及性别不限。②研究类型：为穴位注射治疗DPN的随机对照试验(RCT)，盲法与分配隐藏不限，文种为中文或英文。③干预措施：对照组采用静脉给药方法(静脉输注或静脉注射)，试验组采用穴位注射疗法或穴位注射联合静脉给药疗法为主要治疗手段；两组病人治疗期间均给予饮食控制、口服降糖药物或使用胰岛素等常规治疗及护理。④疗效判定标准，显效：临床症状、体征明显改善，神经传导速度恢复正常，或较治疗前增加≥4 m/s；有效：临床症状、体征均有所好转，神经传导速度较治疗前增加<4 m/s；无效：临床症状、体征无明显改善，神经传导速度无变化。⑤疗程：评定时长为30 d。⑥结局指标：临床有效率、正中神经MNCV、正中神经SNCV、腓总神经MNCV、腓总神经SNCV。

1.1.2 排除标准

①文献类型：理论探讨类、临床经验体会及个案报道、综述类、动物实验、会议及学术论文等；②重复发表的文献；③文献设计方案不严谨或者数据不完整或无法获取全文的文献。

1.2 检索策略

计算机检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(WanFang Database)、 维普数据库(VIP)、PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、EMbase，检索时间为各数据库建库至 2021年 4月1日，遴选公开发表的中文、英文RCT，不包含未公开出版、发行或刊登的灰色文献。英文检索词：“acupoint injection”“injection”“point injection”“injected to point”“acupuncture point injection”OR“diabetic neuropathy”“diabetic peripheral neuropathy”“diabetic polyneuropathy”“peripheral nervous system disease”“diabetic neuropathies” OR“randomized controlled trial”“randomized”。中文检索词：“穴位注射”“注射”“水针法”OR“糖尿病神经病变”“糖尿病周围神经病变”“糖尿病周围神经病”“糖尿病周围神经炎”“多发性末梢神经病变”OR“随机”“随机对照试验”。检索均采取主题词与自由词相结合的方式进行，并用滚雪球法检索纳入文献的参考文献。

1.3 文献筛查与资料提取

由2名研究人员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，2人讨论解决或交由第3名研究者协助判断。提取内容如下：①文献基本信息(题目、作者、发表时间等)；②研究对象的基本信息资料(年龄、病程及样本量等)；③试验组及对照组的干预措施、疗程、主要注射取穴以及结局指标等。

1.4 文献质量评价

筛选出的文献由2名研究者采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具[6]进行质量评价。评价条目：①随机序列的产生；②对随机方案分配的隐藏；③对研究对象及干预实施者采用盲法；④对结果评价者采用盲法；⑤结局指标数据的完整性；⑥选择性报告研究结果的可能性；⑦其他方面偏倚的来源。每个条目均采用“低风险偏倚”“高风险偏倚”和“不清楚”来评价，完全满足“低风险偏倚”为A级，提示发生偏倚的可能性低；部分满足“低风险偏倚”为B级，提示发生偏倚的可能性为中度；均不满足“低风险偏倚”为C级，提示发生偏倚的可能性高。

1.5 证据的质量评价

借助GRADE评价系统对结局指标的证据质量进行评价，从5个方面(偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性及发表偏倚)对纳入的RCT质量进行评价，证据质量分为高、中、低和极低4个等级，推荐强度分为强推荐和弱推荐2个等级。

1.6 统计学方法

使用RevMan 5.3软件进行Meta分析，若纳入文献的结果测量指标为二分类变量，采用相对危险度(RR)作为疗效分析的统计量；若纳入文献的结果测量指标为连续性变量且使用同一测量工具，采用加权均方差(WMD)分析，若试验使用测量工具不同，采用标准化均方差(SMD)进行分析，所有数据计算95%置信区间(CI)。首先进行异质性检验，纳入研究间的异质性采用χ2检验，若P≥0.05且I2<50%，认为多个同类研究间异质性较小，选用固定效应模型；若P<0.05且I2≥50%，认为多个研究间异质性较大，选择随机效应模型进行合并分析。若具有临床异质性或方法学异质性，则进行亚组分析；若无法判断异质性来源，则采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

本研究共检索出相关文献4 063篇，在进行 Note Express筛选后最终纳入11篇[7-17]文献。文献检索流程及结果见图1。

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的11篇文献[7-17]中，涉及DPN病人972例，其中试验组485例，对照组487例，纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价结果

纳入的11项研究[7-17]均为RCT，其中4项研究[10-11，13，16]提及了具体随机方法，详见表2。

表2 纳入研究的风险偏移评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床有效率

11篇文献[7-17]报道了穴位注射治疗DPN的临床有效率。对其结果进行异质性检验，P=0.47，I2=0%，各研究间异质性较小，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，差异有统计学意义[RR=1.23，95%CI(1.16，1.31)，P<0.000 01]，可以认为穴位注射治疗DPN可提高临床有效率，详见图2。

2.4.2 正中神经MNCV

5篇文献[7，13-14，16-17]报道了穴位注射治疗DPN病人正中神经MNCV的情况。异质性检验结果，P=0.14，I2=42%，研究间异质性较小，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，穴位注射可提高DPN病人的正中神经MNCV，差异有统计学意义[SMD=1.03，95%CI(0.84，1.22)，P<0.000 0 1]，详见图3。

图3 穴位注射治疗DPN病人正中神经MNCV的森林图

2.4.3 正中神经SNCV

5篇文献[7-8，13-14，16]报道了穴位注射DPN病人正中神经SNCV的情况。异质性检验结果，P=0.54，I2=0%，各研究间异质性较小，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，穴位注射可提高DPN病人的正中神经SNCV，差异有统计学意义[SMD=0.65，95%CI(0.48，0.82)，P<0.000 01]，详见图4。

图4 穴位注射治疗DPN病人正中神经SNCV的森林图

2.4.4 腓总神经MNCV

3篇文献[7，14，17]报道了穴位注射治疗DPN病人腓总神经MNCV的情况。异质性检验结果，P<0.000 1，I2=91%，各研究间异质性较大，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，穴位注射可提高DPN病人的腓总神经MNCV，差异有统计学意义[SMD=0.97，95%CI(0.12，1.82)，P=0.02]，详见图5。

图5 穴位注射治疗DPN病人腓总神经MNCV的森林图

2.4.5 腓总神经SNCV

2篇文献[8，14]报道了穴位注射治疗DPN病人腓总神经SNCV的情况。异质性检验结果，P<0.000 1，I2=94%，各研究间异质性较大，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，穴位注射不能明显提高DPN病人的腓总神经SNCV感觉神经传导速度，差异无统计学意义[SMD=0.92，95%CI(-0.09，1.93)，P=0.08]，详见图6。

图6 穴位注射治疗DPN病人腓总神经SNCV的森林图

2.5 敏感性分析和异质性分析

穴位注射治疗DPN病人的腓总神经MNCV的Meta分析存在较大异质性，遂进行敏感性分析。采用逐篇排除法，剔除张灿灼[14]研究后，研究间异质性较小(P=0.92，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，穴位注射可提高DPN病人的腓总神经MNCV，差异有统计学意义[SMD=0.56，95%CI(0.22，0.91)，P=0.001]，结果与原结论一致，详见图7。分析异质性来源，可能与张灿灼[14]研究的样本量偏大有关。

图7 经敏感性分析后穴位注射治疗DPN病人腓总神经MNCV的森林图

2.6 发表偏倚

采用漏斗图分析临床有效率指标的发表偏倚情况，漏斗图提示基本左右对称，存在发表偏倚可能性较小，详见图8。

图8 临床有效率漏斗图

2.7 GRADE证据评级结果及推荐强度(见表3)

表3 证据等级评价结果及推荐强度

2.8 不良反应

詹云等[15]报道了不良反应，其余的10篇文献均未提及不良反应。

3 讨论

3.1 纳入研究的方法学质量

本研究纳入的11项RCT中，试验组和对照组在干预前基线水平具有可比性。本研究的干预措施为穴位注射治疗，干预实施过程中双盲的可能性较低，所纳入文献均未提及盲法与分配隐藏。文献质量等级均为B级，可能在一定程度上影响分析结果的可信度。

3.2 Meta分析结果

本研究共纳入11项RCT，评价穴位注射对DPN病人临床症状体征的改善情况。Meta分析结果表明，穴位注射在提高DPN病人临床有效率、正中神经MNCV、正中神经SNCV及腓总神经MNCV等方面均优于常规静脉给药治疗，且穴位注射治疗后不良反应较少，可推荐DPN病人选择使用。

3.3 穴位注射对DPN病人的影响

DPN属于中医学“血痹”“痿证”等范畴，中医学认为DPN的发病机制是消渴病久病入络引起的内热伤阴耗气、血瘀、痰热、经络痹组，导致病人气血难以濡养四肢[18]。穴位注射将针刺的机械性刺激与药物的化学性刺激共同作用于穴位，使药效增强，随着药液在穴位停留时间增加，持续刺激穴位，有利于增强治疗效果[19]。此外，DPN病人以肢体疼痛、麻木等感觉异常及功能障碍为主症，尤以下肢为甚。因此，本研究纳入的文献针对主症，治疗选穴注重选用四肢穴，尤其是下肢穴位，以直达病所，通调四肢气血，活血祛瘀通络。所纳入文献的注射穴位以足阳明胃经及足太阴脾经为主，主要腧穴为足三里、三阴交等，皆为调气行血之要穴[20]。穴位注射治疗DPN充分发挥了穴位、针刺、药物的三重作用。

3.4 本研究的局限性

①纳入研究的样本量小且质量较低，多数研究未说明具体的随机方法、分配隐藏及盲法；②纳入文献中穴位注射干预的药名、剂量、具体穴位、时间和具体频次以及实施人员不同，存在一定的临床异质性，可能对综合分析结果有一定影响；③欠缺不良反应与安全性指标方面报道。

4 小结

综上所述，当前研究证据表明，穴位注射治疗DPN的常见不良反应较少，穴位注射能提高DPN病人的临床有效率，提高正中神经MNCV、正中神经SNCV及腓总神经MNCV，改善DPN病人的临床症状体征。但本研究发现，穴位注射不能提高DPN病人腓总神经SNCV。本研究纳入文献数量有限、质量一般，还需多设计规范的多中心、大样本RCT研究来验证。此外，临床研究还应注意观察不良反应，并做详细报道。