1%阿托品眼用凝胶治疗早期近视青少年后双眼调节功能变化*

陈西嘉，易 虹，易 姝

(中国科学院大学重庆医院/重庆市人民医院眼科 400014)

我国青少年近视眼的患病率高，在世界上位居前列。但是，到目前为止，近视的病因尚未完全阐明[1-2]。在治疗近视的药物中只有阿托品眼液被证实能有效控制近视进展[3]。目前国内外就阿托品的研究仅限于不同浓度阿托品对近视控制作用的影响[4-6]、阿托品导致眼球生物参数的改变[7]及停用阿托品后近视反弹的现象[8]。同时，有文献报道近视眼往往伴随着一系列调节功能的异常，如调节滞后量增加、调节灵敏度降低、调节不持久等，提示调节功能的下降与近视进展有一定联系。目前，鲜有报道阿托品治疗近视与调节功能的关系。本研究旨在观察阿托品治疗前后眼的调节功能是否会发生变化，怎样变化及与屈光度、眼轴长度的改变情况有无关联，从而更进一步了解阿托品控制近视增长的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年7-12月于本院斜视与小儿眼科门诊就诊的6～12岁近视儿童。纳入标准：(1)散瞳验光等效球镜度为-0.50～-2.00 D，顺规散光<-1.00D；(2)最佳矫正视力(BCVA)≥1.0；(3)前房深度、眼底、眼压正常；(4)有正常的双眼单视、立体视功能。排除标准：(1)有眼部器质性病变；(2)存在全身系统疾病或父母患病理性近视；(3)任何类型的斜视；(4)曾配戴框架眼镜或隐形眼镜；(5)曾使用阿托品滴眼液或眼用凝胶；(6)严重过敏体质。本研究经医院伦理委员会同意(2019-068-01)，所有入选患儿家长均知情并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1治疗方法

根据用药前的调节反应将所有研究对象分为调节正常组、调节超前组及调节滞后组。所有纳入对象行眼科常规检查(包括裸眼视力、最佳矫正远近视力、眼压、裂隙灯显微镜眼前节检查、眼底检查、看远及看近眼位检查等)，屈光状态检查，眼轴长度测量，调节幅度、调节灵敏度、调节反应测量。所有受试者均滴用1%阿托品眼用凝胶(规格5 g∶50 mg)每晚1次，每次1滴，滴眼后压迫泪囊区3 min，连续使用6个月，共观察1年。分别于用药后2周(基线)、3个月、6个月、9个月、12个月测量各组的屈光度及眼轴长度。同时，分别于用药前、用药后9个月、12个月测量各组的调节反应、调节幅度及调节灵敏度。观察期间，若患者近视度高于1.00 D，让其配戴普通框架眼镜；若患者看近模糊，则配戴渐进多焦镜片。

1.2.2屈光状态检查

先使用电脑自动验光仪(KR-800，日本TOPCON公司)进行客观屈光状态的检测，再应用全自动综合验光仪(RT-5100，日本NIDEK公司)测量所有受试者睫状肌麻痹状态下(因使用阿托品眼用凝胶)的主觉验光，确定最终屈光度，即等效球镜度(柱镜的一半加上球镜)，所有受试者的最佳矫正视力需达到1.0。停药后检查屈光状态时，需先滴用复方托吡卡胺眼液(规格1 mL∶托吡卡胺5 mg+盐酸去氧肾上腺素5 mg)进行散瞳，每10分钟1次，每次1滴，共3次，约30 min后再行验光。每例近视儿童的检查过程均由同一位验光师完成。

1.2.3眼轴长度测量

AL-Scan(日本NIDEK公司)测量眼轴长度，每人每只眼测量6次以上，选择其中的6次测量值(读数相差不超过0.12 mm)取平均。

1.2.4双眼调节幅度测量(负镜片法)

综合验光仪矫正被检者的屈光不正，将近视力卡放在被检者眼前40 cm的距离，让被检者注视所能看清视标的上一行视标，并保持视标清晰，以-0.25 D递增负镜片，直到被检者报告视标变模糊而不能恢复清晰。所加的负镜度数的绝对值加上2.50 D即是被检者的调节幅度。重复测量3次，取平均值。

1.2.5双眼调节灵敏度测量

被检者戴远距矫正镜，使用±2.00 D反转拍，指导被检者注视40 cm处的近视标，先用+2.00 D放眼前，被检者阅读清晰时立即报告，并立即反转到-2.00 D，直至字体清晰再反转，如此反复，记录1 min内完成的循环次数。重复测量3次，取平均值。

1.2.6双眼调节反应测量(融像交叉柱镜法)

将交叉圆柱镜的负镜轴置于双眼前垂直位置并保持室内低照明，眼前40 cm处放十字交叉线卡片，患者如述横、竖线的清晰度相同，则调节反应等于调节刺激；报告竖线清楚，则调节反应大于调节刺激，为调节超前；横线清楚，则调节反应小于调节刺激，为调节滞后。重复测量3次，取平均值。+0.25～+0.75 D为调节正常，<+0.25 D为调节超前，>+0.75 D为调节滞后。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 基本情况

共纳入近视儿童77例(149眼)，年龄6～12岁，等效球镜度为-0.50～-2.00 D。其中调节正常组21例(40只眼)，调节超前组24例(47只眼)，调节滞后组32例(62只眼)，各组年龄、性别、屈光度、眼轴长度及调节幅度差异均无统计学意义(P>0.05)，调节反应、调节灵敏度差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 各组受试者基本情况比较

2.2 各组屈光度比较

3组间各时间点等效球镜度差异均有统计学意义(P<0.001)。调节正常组各时间点等效球镜度比较差异有统计学意义(F=28.06，P<0.001)，两两比较显示用药后3个月、6个月等效球镜度较基线减少(t=-7.205，P<0.001；t=-9.720，P<0.001)，停药后等效球镜度逐渐增加，用药后12月个时等效球镜度和基线比较差异无统计学意义(t=-1.874，P=0.065)。调节超前组各时间点等效球镜度比较差异有统计学意义(F=22.539，P<0.001)，两两比较显示用药后3个月、6个月等效球镜度较基线减少(t=-6.152，P<0.001；t=-7.641，P<0.001)，停药后等效球镜度逐渐增加，用药后12个月时等效球镜度和基线比较差异无统计学意义(t=0.119，P=0.905)。调节滞后组各时间点等效球镜度比较差异有统计学意义(F=37.405，P<0.001)，两两比较显示用药后3个月、6个月等效球镜度和基线比较差异无统计学意义(t=-1.147，P=0.256；t=-1.279，P=0.204)，停药后等效球镜度逐渐增加，用药后12个月时等效球镜度较基线增加，差异有统计学意义(t=6.797，P<0.001)，见图1。

图1 各组屈光度变化

2.3 各组眼轴长度比较

3组间各时间点眼轴长度差异无统计学意义(P>0.05)。调节正常组各时间点眼轴长度比较差异无统计学意义(F=2.068，P=0.087)，两两比较显示仅用药后6个月眼轴长度较基线缩短，差异有统计学意义(F=4.436，P=0.038)，停药后眼轴长度逐渐增长，用药后12个月时眼轴长度和基线比较差异无统计学意义(F=0.000，P=0.985)。调节超前组各时间点眼轴长度比较差异无统计学意义(F=1.500，P=0.203)，用药后3个月、6个月眼轴长度较基线缩短，但差异无统计学意义(F=2.147，P=0.146；F=2.549，P=0.114)。调节滞后组各时间点眼轴长度比较差异无统计学意义(F=1.247，P=0.291)，用药后3个月、6个月眼轴长度较基线无变化，停药后眼轴长度逐渐增长，但用药后12个月时眼轴长度和基线比较差异仍无统计学意义(t=-1.436，P=0.154)，见图2。

图2 各组眼轴长度变化

2.4 各组调节反应比较

调节正常组调节反应仅用药后9个月与用药前比较差异有统计学意义(t=-3.279，P=0.004)。调节超前组用药后9个月、12个月调节超前量均较治疗前减少，差异有统计学意义(t=-6.733，P<0.001；t=-6.254，P<0.001)。调节滞后组用药后9个月调节滞后量较治疗前增加，差异有统计学意义(t=-6.613，P<0.001)，但用药后12个月无明显变化(t=-1.391，P=0.174)，见表2。

表2 各组不同时间的调节反应

2.5 各组调节幅度比较

调节正常组用药后12个月调节幅度较用药前增加，差异有统计学意义(t=-2.969，P=0.008)。调节超前组用药后9个月、12个月调节幅度与用药前比较差异无统计学意义(t=-0.609，P=0.549；t=-0.131，P=0.897)。调节滞后组用药后9个月调节幅度较用药前下降，差异有统计学意义(t=2.116，P=0.042)，但用药后12个月无明显变化(t=0.111，P=0.913)，见表3。

表3 各组不同时间的调节幅度

2.6 各组调节灵敏度比较

调节正常组用药后12个月调节灵敏度较用药前增加，差异有统计学意义(t=-2.237，P=0.037)。调节超前组用药后9个月、12个月调节灵敏度较用药前增加，差异均有统计学意义(t=-8.596，P<0.001；t=-8.838，P<0.001)。调节滞后组用药后9个月调节灵敏度较用药前减少，差异有统计学意义(t=2.746，P=0.01)，但用药后12个月无明显变化(t=0.207，P=0.837)，见表4。

表4 各组不同时间的调节灵敏度

3 讨 论

阿托品眼液不仅是临床上最早用于治疗近视的药物，而且还是目前唯一经循证医学证实治疗近视的药物。meta分析显示在16种儿童青少年近视防控方法中，近视控制效果从高到低的前3位便是高浓度阿托品、中浓度阿托品和低浓度阿托品。但是阿托品控制近视发展的机制仍然不明[9]，早期认为阿托品通过麻痹睫状肌、阻滞调节功能来发挥作用，最近几年，更多研究认为阿托品是通过非调节机制，即抑制后极部巩膜重塑、延缓眼轴增长来实现的[10-11]。同时，大量学者认为近距离工作时，调节功能异常导致的视网膜离焦可能是近视发生、发展的因素之一[12]。本研究将调节功能和眼轴长度相结合，分别测量滴用1%阿托品眼用凝胶前后的屈光度、眼轴长度及调节功能(包括调节反应、调节幅度、调节灵敏度)，探讨调节状态是否影响1%阿托品眼用凝胶控制近视增长、眼轴延长的效果。

本次临床观察调节滞后组62眼，明显多于调节正常组40眼和调节超前组47眼。阿托品对近视控制的应答率个体差异大。临床上观察到有一些患者使用阿托品后没有表现出近视控制作用，有研究显示45%的儿童使用0.05%阿托品后近视6个月增加了0.5 D以上，他们认为对阿托品治疗效果不佳患者的共性是：年龄相对小，父母双方均近视、近视程度较高。但这些研究均没有分析受试者的调节功能。本研究显示用药后3个月，调节正常组和调节超前组的等效球镜度较基线明显减少。用药后12个月，调节正常组和调节超前组的等效球镜度较基线无明显变化，而调节滞后组的等效球镜度较用药前增加-0.56 D，调节正常组和调节超前组阿托品控制近视度数增长的效果优于调节滞后组。部分近视患儿对阿托品治疗无任何反应，其原因很可能与该部分患儿本身的视功能异常(调节滞后)有关。这也为临床工作中预测阿托品的控制效果提供了依据。

阿托品停药后的反弹现象也一直是关注的重点，本研究显示3组受试者停用阿托品后都存在不同程度的反弹，停用后的前3个月最明显，控制效果佳的调节正常组和调节超前组停药后反弹也最明显，但是观察结束时调节正常组和调节超前组的近视度数仍明显低于调节滞后组。最近，有研究显示逐渐减量的给药方式可以大大避免高浓度阿托品停药后的反弹效应[13]。

阿托品对近视眼眼轴延长的控制作用有限。本研究虽然使用的是1%阿托品，但3组用药前后眼轴长度均无差异，这可能与本研究用药时间较短有关。此外，本研究仅发现1例过敏性结膜炎，无青光眼、白内障、视网膜损伤等严重并发症。

阿托品对调节功能的影响，目前的研究仅局限于调节幅度的变化[5-6]，对于调节反应和调节灵敏度的影响，目前尚无报道。本研究显示阿托品治疗后不会引起调节功能的紊乱，包括调节幅度、调节灵敏度的下降或者调节滞后量的增加；相反，调节正常组滴用阿托品后还出现了调节幅度的增加、调节更灵敏，调节超前组滴用阿托品后虽然没有增加调节幅度，但是调节灵敏度提升，调节反应趋于正常。由此推测这很可能是调节正常组、超前组控制近视度数增长比调节滞后组更加有效的原因，该情况与接触镜[14]、角膜塑形镜[15]通过改善调节功能控制近视加深的机制类似。

本研究的优势在于将调节功能和眼轴长度相结合，分别测量滴用1%阿托品眼用凝胶前后的屈光度、眼轴长度及调节功能(包括调节反应、调节幅度、调节灵敏度)。但是也存在一些问题，如样本量不够大，还有本研究仅观察了1年，1年后近视进展及眼轴延长的情况不明。此外，阿托品的使用方式仍是突然停药，逐渐减量是否能避免近视的反弹，这些均需进一步探讨。