胃癌患者血清铁调素和促红细胞生成素表达特点及其与贫血的关系分析

单湉湉，程 珍，严 敏，潘湘涛

苏州大学附属太仓医院血液科，江苏苏州 215400

胃癌是全球癌症死亡的第四大主要原因[1]，而作为肿瘤患者独立预后因素的贫血是恶性肿瘤较为常见的伴随疾病之一，可以发生在疾病发生、发展的任何阶段[2]。导致肿瘤性贫血的因素较多，包括患者相关的自身因素，如年龄、性别、临床分期及营养状况等，治疗相关的外在因素，如外科手术、放化疗的影响等，肿瘤相关的因素，如失血、溶血、肿瘤浸润骨髓破坏及慢性病贫血等[3]。从病理生理学角度看，肿瘤患者发生贫血的一大重要原因是免疫和炎症系统的激活，影响了细胞因子的水平，从而导致红细胞生成相对不足，可归纳为3种不同的作用机制：铁利用受损、红系祖细胞分化抑制及促红细胞生成素(EPO)生成不足[4]。

铁调素(Hepcidin)作为机体内铁的负性调节因子，可以抑制小肠铁吸收，抑制巨噬细胞铁释放，导致铁的失利用[3]。造血原料[包括铁、叶酸及维生素B12(Vit B12)等]是红细胞生成的重要基础，其缺乏是导致贫血的重要因素。EPO是刺激红细胞生成的首要因子，其产生主要受单一负反馈机制控制，与血氧含量呈负相关关系。本研究测定了146例胃癌患者的铁蛋白(SF)、叶酸和Vit B12水平，同时检测了其中70例胃癌患者的Hepcidin和EPO水平，以分析其与胃癌患者贫血之间的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2020年12月在该院住院的胃癌患者146例，均经手术后病理检查确诊，其中男99例、女47例，年龄27～87岁。146例胃癌患者入院时均进行了血常规、SF、叶酸及Vit B12水平检测。参考中华医学会血液学分会确定的诊断标准，以男性血红蛋白(Hb)<120.00 g/L和女性Hb<110.00 g/L为贫血的诊断标准，将146例胃癌患者分为贫血组(86例)和无贫血组(60例)，对其中70例患者[贫血1组(30例)和无贫血1组(40例)]同时检测血清Hepcidin和EPO，比较贫血1组、无贫血1组患者SF、叶酸、Vit B12、Hepcidin、EPO水平，并分析其与胃癌患者贫血之间的关系。

1.2方法 采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清Hepcidin和EPO，试剂由上海生科技术有限公司提供。采用化学发光法检测SF、叶酸和Vit B12水平(SF参考范围为22.0～322.0 ng/mL，叶酸参考范围为12.19～44.72 nmol/L，Vit B12参考范围为156.0～672.0 pmol/L)，检测仪器为西门子全自动生化分析仪。采用常规方法测定血常规指标，检测仪器为日本Sysmex XE-5000。

2 结 果

2.1146例胃癌患者SF、叶酸、Vit B12水平 146例胃癌患者SF水平为(197.49±66.54)ng/mL，与SF参考范围比较，降低26例，正常98例，升高22例；叶酸水平为(21.00±9.36)nmol/L，与叶酸参考范围比较，降低36例，正常104例，升高6例；Vit B12水平为(545.94±119.87)pmol/L，与Vit B12参考范围比较，降低6例，正常106例，升高34例。

2.2贫血组、无贫血组患者一般情况比较 贫血组、无贫血组患者性别构成比较，差异无统计学意义(P>0.05)，贫血组、无贫血组年龄、临床分期和消化道出血情况比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 贫血组、无贫血组患者一般情况比较(n)

2.370例胃癌患者造血功能相关指标水平比较 贫血1组的叶酸水平明显低于无贫血1组，而Hepcidin、EPO、Vit B12水平均明显高于无贫血1组，差异均有统计学意义(P<0.05)；但贫血1组、无贫血1组SF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 70例胃癌患者造血功能相关指标水平比较

2.4胃癌患者Hb、EPO、Hepcidin水平的关系 Pearson相关分析结果显示，Hb水平与Hepcidin水平呈负相关(r=-0.299，P<0.05)，Hb水平与EPO水平呈负相关(r=-0.237，P<0.05)，但EPO水平与Hepcidin水平无相关性(r=-0.014，P>0.05)。

3 讨 论

有研究显示，胃癌患者贫血的发病率较高[5]。近年来，肿瘤驱动的炎性反应在肿瘤贫血中的作用受到越来越多的重视[6-8]。炎症细胞释放的大量细胞因子，可促进Hepcidin分泌增加，从而导致肿瘤患者发生贫血。Hepcidin是铁代谢的核心，肿瘤相关炎症状态、细胞因子释放等许多因素均会增加Hepcidin的表达，导致铁在细胞内的滞留。本研究结果显示，贫血1组血清Hepcidin水平明显高于无贫血1组，并且Hepcidin水平与Hb水平呈负相关关系，提示Hepcidin过表达能够导致胃癌患者贫血的发生，这与本课题组既往的研究结果一致[8]。

胃癌患者造血原料(主要为铁、叶酸及Vit B12)的缺乏也与贫血密切相关。铁是Hb的主要成分，SF是体内铁储存的可靠指标，能反映体内铁水平的高低。叶酸与Vit B12主要在DNA甲基化过程中起着传递一碳单位的作用[8]，是红细胞发育成熟过程中不可缺少的物质，低叶酸或低Vit B12水平均会导致DNA甲基化异常，促进肿瘤的发生[9]。多项研究表明，肿瘤患者存在相当比例的造血原料缺乏[10-12]。胃癌患者发生叶酸等造血原料缺乏的原因可能为：(1)吸收减少。外科的胃大部手术，切除了造血原料吸收部位，影响了铁、叶酸和Vit B12的吸收；胃大部切除术后胃壁细胞分泌的内因子减少也会降低Vit B12的吸收。(2)合成减少。由于肿瘤细胞增殖分化迅速，正常组织细胞相对减少，细胞不能发挥正常的生理合成作用。(3)摄入不足、消耗增多。肿瘤患者整体代谢功能异常，消化系统器官受损时，手术、化疗和放疗等治疗手段可明显影响患者的食欲[13]。可见，对于胃癌患者适当补充造血原料、加强营养治疗，可以有效预防或减少贫血的发生，对改善患者的生存质量和预后有重要意义[14-15]。本研究还发现，年龄、临床分期和消化道出血也是胃癌患者发生贫血的原因之一，但与性别关系不大，这与周坤等[13]的报道也基本一致。

本研究结果发现，胃癌患者也存在SF、叶酸和Vit B12水平升高的现象，尤其是贫血1组患者Vit B12水平明显高于无贫血1组(P<0.05)，这与ZULFIQAR等[16]、ARENDT等[17]及ANDRS等[18]的研究结果一致，并且他们在研究中探讨了Vit B12过多症与胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌等实体肿瘤的关系，结果表明患者血清Vit B12升高系肿瘤过度合成的结果或继发于响应白细胞增多症，如果发生在肝癌患者中，则与肝细胞对Vit B12复合物的清除率降低有关。

SUEGA等[19]及SENJO等[20]研究了高铁蛋白血症发生的原因，认为SF升高的原因如下：(1)肿瘤患者处于慢性炎症状态，白细胞介素-6及C反应蛋白等炎症因子水平升高，刺激Hepcidin高表达，慢性疾病患者贫血时，机体正常细胞处于低增殖状态，这些因素导致机体对铁的失利用，从而引起SF水平的相对升高；(2)许多恶性肿瘤细胞包括肝癌、肺癌、胰腺癌、白血病细胞等也可以合成和分泌SF，导致SF合成或释放增加；(3)一些不恰当的铁剂治疗、过多的输血及溶血等因素也会导致铁贮存增加，SF水平相对升高[19]。

本研究结果发现，贫血1组患者EPO水平明显高于无贫血1组，并且Hb水平与EPO水平呈负相关，这与KALYANI等[21]的研究结果相符。本研究结果还发现，Hepcidin与EPO并无相关性，提示Hepcidin并不是通过EPO介导途径引起胃癌患者贫血。从现有的资料来看，更有可能是Hb的下降导致机体缺氧并通过体内的负反馈作用机制导致EPO水平增加，EPO升高是贫血发生后的一种代偿表现，从而促进造血，纠正或改善贫血。

总之，胃癌患者发生贫血的原因是多方面的。Hepcidin的高表达是引起贫血的重要原因，EPO升高可能是机体的一种代偿反应，同时胃癌患者还存在SF、Vit B12等造血原料代谢的异常，一方面SF等的缺乏也可以引起贫血，另一方面SF异常升高也与肿瘤的异常代谢有关。此外，贫血的发生还与年龄、临床分期和消化道出血有关。但由于本研究的样本量尚不多、入选患者的标准也不完全一致，因此贫血与胃癌发生、发展的关系还不十分明确，需要更深一步的研究。