非呼吸相关睡眠片段化与无症状性脑小血管病的相关性

李 莉，路子仪，刘家伶，刘丽梅

(大连医科大学附属第二医院 神经内科， 辽宁 大连 116023)

睡眠片段化(sleep fragmentation，SF)是指在睡眠过程中由于各种原因导致的睡眠中断和觉醒[1]。睡眠不足可影响人脑代谢物质的清除，且无法通过后续睡眠得到补偿[2]，慢性睡眠中断可能会干扰神经元的可塑性、连通性以及大脑的发育[3]。

脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征[4]。随着影像技术的发展，神经影像学表现常被作为CSVD的临床诊断依据，脑小血管病的检出率越来越高，人们越来越重视脑小血管病。CSVD的主要危险因素有很多，其中阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)为其可控的危险因素之一[5]。目前普遍认为低氧是OSA导致CSVD的主要原因[6]，而OSA还可导致严重的睡眠片段化[7]，睡眠片段化与CSVD的相关性尚存在争议。本研究去除低氧因素，通过回顾性研究探索CSVD与非呼吸相关睡眠片段化之间的关系。

1 材料与方法

1.1 研究及分组

收集2019年9月至2021年9月以头晕、头痛为主诉于大连医科大学附属第二医院神经内科住院，诊断为慢性前庭综合征、发作性前庭综合征、紧张型头痛等，同时完成颅脑MRI及便携式睡眠呼吸监测-心肺耦合图谱(cardiopulmonary coupling，CPC)的患者的临床资料。除外存在中重度阻塞性睡眠呼吸暂停患者19例，共收集124例有效数据，以是否存在CSVD进行分组，存在CSVD者为试验组(70例)，无CSVD者为对照组(54例)。

入组标准:1)年龄:30～80岁；2)试验组：存在CSVD的一个或多个磁共振影像学表现的证据，如腔隙、脑白质高信号、血管周围间隙；3)对照组：受试者没有CSVD磁共振标记；4)试验组及对照组均无明显CSVD临床表现，如运动障碍、大小便障碍及严重认知功能障碍等症状。

排除标准：1)近1个月存在急性脑血管事件，如脑梗死、短暂性脑缺血发作、脑出血、蛛网膜下腔出血等；2)皮质下及分水岭区的直径>15 mm梗死病灶；3)明显颈动脉、颅内动脉狭窄>50%；(4)存在严重的精神障碍或躯体疾病，需要立即接受精神病治疗或医疗护理的患者；5)患有昼夜节律睡眠障碍的患者；6)在筛查实验室CPC睡眠监测前服用影响睡眠的药物，监测期间呼吸暂停低通气指数≥15；7)CSVD患者由淀粉样变性、遗传性或炎性疾病等其他原因引起；8)非CSVD相关的脑白质高信号(white matter hyperintensities,WMHs)，如多发性硬化等。

1.2 方法

1.2.1 基线资料的收集：记录所有入组患者的一般临床资料(年龄、性别)，脑血管病的危险因素(吸烟、饮酒、高血压病、糖尿病)及MRI检查[即T1加权成像(T1 weighted imaging,T1WI)、T2加权成像(T2 weighted imaging，T2WI)、液体衰减反转恢复序列(FLAIR)及扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)]。记录所有入组患者汉密尔顿焦虑抑郁量表(HAMA、HAMD)及简易精神智能量表(MMSE)结果，所有量表均由同一名神经内科医师评估。

1.2.2 CSVD的影像学评估：依据2021年《脑小血管病的影像学诊断》[8]评估。(1)腔隙：位于皮质下直径为 3～15 mm的圆形或卵圆形空洞，T1WI、T2WI、FLAIR信号接近脑脊液信号，FLAIR序列病灶周围高信号围绕。存在1个或多个腔隙为阳性。(2)脑白质高信号：脑白质区域异常信号，分为深部白质高信号和侧脑室旁白质高信号，T2或T2-FLAIR上为高信号，T1显示为等信号或低信号。依据Fazekas量表(0～6分)将脑室旁和深部白质病变分开评分。两部分的分数相加计算总分。脑室旁高信号评分：0分-无病变；1分-帽状或者铅笔样薄层病变；2分-病变呈光滑的晕圈；3分-不规则的脑室旁高信号，延伸到深部白质。深部白质信号：0分-无病变；1分-点状病变；2分-病变开始融合；3分-病变大面积融合。脑室旁病变评分3分和/或脑深部评分2～3分记为脑白质高信号阳性。(3)血管周围间隙：基底节区，直径<3 mm，线形、圆形、类圆形，边缘光滑，与脑脊液等信号，无占位效应的病变。计算单侧基底节区一个层面的血管周围间隙数量，计数>10个为阳性。

1.2.3 CPC睡眠监测：所有入组患者均由同一位受过专业培训的神经内科医师在同一环境下进行睡眠监测。CPC观察指标：睡眠总时间(total sleep time，TST)、入睡潜伏期(sleep latency，SL)、熟睡(stable)持续时间、浅睡(unstable)持续时间、快速眼球运动(repid eyes movement duration，REM)持续时间、觉醒次数(arousal index，ArI)、睡眠效率(sleep efficiency，SE)、呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 入组患者的临床特征

本研究共纳入符合条件者 124例，其中试验组(有CSVD)70例，对照组(无CSVD)54例。试验组年龄及患高血压、糖尿病比例[(63.43±11.21)岁、65.71%、24.29%]显著高于对照组[(54.69±9.59)岁、24.07%、5.56%](P<0. 05)(表1)。

表1 试验组和对照组的基线资料Table 1 Baseline data of the experimental and control groups

2.2 试验组与对照组CPC睡眠监测结果

试验组的ArI[(30±10.06)次]明显高于对照组[(25.61±9.42)次](P<0.05)。试验组Stable持续时间中位数为45.75(19.38～91.13)min，显著低于对照组76.50(35.5～102.88)min(P<0.05)；试验组Stable占比中位数12.70%(6.23%～22.50%)显著低于对照组19.4%(8.78%～27.90%)(P<0.05)。试验组AHI中位数为5.75(2.65～9.10)次/h，显著高于对照组4.00(1.48～7.03)次/h(P<0.05)(表2)。

表2 试验组和对照组的CPC睡眠监测结果Table 2 CPC results of the experimental and control groups

2.3 CSVD的多因素分析结果

进一步应用PSM倾向性得分匹配校正年龄、高血压、糖尿病，纳入ArI、AHI、Stable持续时间及Stable占比构建多因素Logistic回归方程。结果发现：ArI升高将显著增加患CSVD的风险(OR=1.098，95%CI:1.022～1.180)(P<0.05)。

3 讨论

本次研究结果表明，CSVD患者熟睡时间较短、占比较低，有较频繁的夜间觉醒，且觉醒次数的增加将升高CSVD的患病风险。此外，本次纳入无/轻度睡眠呼吸暂停患者，AHI<15次/h，但AHI仍在两组间存在差异，且试验组AHI均值>5次/h，这可能说明即使是轻度睡眠呼吸暂停仍与CSVD有关，需慎重看待。

CSVD与睡眠片段化相关的机制尚不清楚，二者可能互为因果。目前公认的一种说法是，睡眠不足会损害人类大脑的分子清除能力，导致代谢物和毒素的积累，如大脑中的β-淀粉样蛋白，并可能导致血脑屏障的破坏[9]。另一种说法是睡眠质量差或慢波睡眠减少会导致更高的交感神经张力和高血压，而后者是CSVD的独立危险因素之一[10]，这也与本实验发现CSVD患者熟睡持续时间较短相符。此外，睡眠对髓磷脂的合成和维持至关重要，睡眠-觉醒周期是少突胶质细胞增殖、迁移和分化的一个重要控制因素，睡眠缺失会降低髓鞘厚度，从而导致少突胶质细胞髓鞘形成受损，而少突胶质细胞与认知功能密切相关[11]，这可能与CSVD患者出现认知功能下降有关。关于CSVD对睡眠片段化的影响，有研究表明，CSVD相关的脑损伤可能通过破坏连接额叶与大脑深处结构(如基底节和下丘脑)的脑室周围纤维而导致睡眠相关症状，已经有CSVD影像学标志的患者，即使无明显的临床症状，也更容易出现显性卒中和睡眠障碍[12]。还有一种说法是，CSVD也可出现情绪障碍，类似卒中后抑郁，而抑郁的患者常出现睡眠结构的改变，这些改变包括快速眼动睡眠(REM)增加和慢波睡眠减少，常表现为入睡困难、夜间频繁觉醒、早醒等[13]。

本研究使用CPC来评估睡眠片段化，具有安全可靠、产品小巧、携带方便、成本低廉、操作简单、对人干扰少等诸多优点，将原本繁琐、昂贵的睡眠监测变得简单、轻松。CPC睡眠监测也存在局限性，其不能准确描述慢波睡眠的各期情况，只能以熟睡持续时间、浅睡持续时间来粗略表示[14]。

总之，对于CSVD患者，除了年龄、高血压、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停等传统危险因素外，非呼吸相关的睡眠片段化也要引起重视。对睡眠片段化的干预也许能成为CSVD患者认知障碍的治疗措施之一，以及预防或延缓CSVD的发生发展。