小肠腺癌患者预后分析及列线图构建

王士宁， 程书平， 李 明， 谭诗云

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

小肠肿瘤(small bowel tumor，SBT)是一种相对少见的胃肠道肿瘤，在所有胃肠道肿瘤中所占比例不足5%，近年来发病率有所升高[1-2]。腺癌、神经内分泌肿瘤、间质瘤和淋巴瘤是SBT常见的四种病理类型，其中小肠腺癌(small bowel adenocarcinoma，SBA)是其最常见的病理类型，约占所有SBT的40%[3]。SBA的治疗方法主要有手术、化疗、靶向治疗等，手术仍是SBA最重要的治疗方式之一[1-2]。由于大多数SBA患者确诊时已经是中晚期，因此，SBA的预后相对较差，患者平均总生存期为13～14个月，1年的生存率约为53%[4]。SBA在临床上较其他胃肠道肿瘤少见，缺乏关于SBA大样本的临床研究，且无良好的评估系统。目前，临床常用的SBA评估方法是美国癌症分期联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)的TNM分期系统，但它只对肿瘤浸润深度、淋巴结转移及是否远处转移进行评估[1]，这并不能充分评估患者的预后。为了提高SBA患者的生存率，需对其进行更为准确的预后评估。近年来，由于列线图具有整合各种预后决定因素并能评估发生临床事件可能性的价值，被广泛应用于癌症的预后评估，据报道，它比TNM分期系统更为准确[5]。本研究基于美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果(The Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)数据库SBA患者信息，分析SBA患者预后因素并构建1年、3年、5年肿瘤特异性生存率(cancer-specific survival，CSS)的列线图。

1 资料与方法

1.1 数据来源通过SEER*Stat(8.3.6.1 Version)软件提取数据库中在2010年至2015年确诊为SBA的患者数据，包含确诊性别、年龄、人种(分为黑种人、白种人及其他)、婚姻状态(已婚和未婚同居被归为“已婚”；离婚和分居被归为“离婚”；单身仍归为“单身”；未明确的婚姻状态视为“其他”)、肿瘤部位、病理类型(依据国际肿瘤学疾病编码ICD-O-3，纳入病理类型为8140-腺癌、8210-腺瘤样息肉腺癌、8144-肠型腺癌)、肿瘤分化程度、肿瘤大小、TNM分期(第七版AJCC癌症分期)、手术、淋巴结清扫数目、生存状态、生存时间。将上述数据导入Excel表中，对TNM分期、手术、生存状态、生存时间等项目进行缺失值剔除，最终纳入2 473例SBA患者。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准：(1)SBA为第一原发肿瘤；(2)有明确的TNM分期、手术信息；(3)随访资料完整；(4)有明确的死亡原因。

1.2.2 排除标准：(1)其他病理类型的SBT；(2)无生存时间及生存状态；(3)合并其他恶性肿瘤。

1.3 统计学方法采用X-tile软件获取年龄最佳截断值，采用R软件caret包将数据以6∶4的比例随机分为建模组和验证组，通过χ2检验对建模组和验证组的临床病理资料进行比较。采用Kaplan-Meier方法对各研究因素绘制生存曲线，同时采用Log-rank检验进行单因素分析；多因素分析采用Cox回归分析，基于多因素分析结果绘制列线图。使用Bootstrap法(重复抽样1 000次)进行内部验证(建模组，n=1 485)和外部验证(验证组，n=988)，最后计算C指数并绘制校准图。上述分析过程采用SPSS软件(21.0版本)及R软件(4.0.2版本)完成。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者病理学特征比较通过X-tile软件分析获得SBA患者年龄最佳截断值为64岁和72岁，将患者年龄分为3组(<64岁、64～72岁、>72岁)。本研究共纳入2 473例SBA患者，建模组1 485例，验证组988例，两组患者各研究因素比较，差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 两组SBA患者病理学特征比较[例数(%)]

续表1

2.2 SBA患者CSS的影响因素根据随访信息绘制SBA患者CSS的生存曲线，获得SBA患者1年、3年、5年CSS分别为61.2%、48.2%、46.1%。通过Log-rank分析表明,年龄、婚姻状态、肿瘤部位、肿瘤分化程度、TNM分期、T分期、N分期、M分期、手术、淋巴结清扫数目、肿瘤大小与SBA患者预后相关(P<0.05)，而与人种和性别无关(P>0.05)(见表2、图1)。将Log-rank分析有统计学意义的因素进行多因素Cox回归分析，结果发现婚姻状况、年龄、肿瘤分化程度、TNM分期、N分期、淋巴结清扫数目、手术是SBA患者预后独立危险因素(见表3)。

表2 SBA患者CSS及单因素分析

续表2

表3 SBA患者患者多因素Cox回归分析

图1 SBA患者CSS生存分析及各研究因素的单因素生存分析

2.3 列线图的构建与验证采用SBA患者CSS的独立危险因素绘制列线图(见图2)，获得SBA患者1年、3年、5年CSS的列线图，在所构建的列线图中可以看出肿瘤TNM分期的线最长，提示TNM分期对SBA患者预后的预测作用最大，其次是手术状态、婚姻状况、淋巴结清扫数、分化程度、年龄、N分期。每一个因素向上投射到标尺可得到相应分值，将所有因素分值相加，得到的总分向下投射即可得到1年、3年、5年CSS。采用Bootstrap法(重复抽样1 000次)对所建立的列线图进行验证，内部验证的C指数为0.762(95%CI：0.744～0.780)，外部验证C指数为0.787(95%CI：0.767～0.806)，提示该列线图具有良好的预测价值；两组1年、3年、5年CSS的校准图的预测值与实际观测值的一致性较好(见图3)。

图2 SBA患者1年、3年、5年CSS的列线图

注：A～C：建模组1年、3年及5年CSS的校正曲线；D～F：验证组1年、3及5年CSS的校准曲线。

3 讨论

本研究基于美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)的大型肿瘤信息登记数据库SEER，通过分析2010年至2015年SEER数据库SBA患者临床特点和预后相关因素，构建关于SBA患者1年、3年、5年CSS的列线图，为临床决策提供参考。Bilimoria等[6]研究表明，美国SBT的诊断平均年龄为66岁，其发病率与年龄呈正相关，男女发病率之比为1.3∶1。一项来自我国的回顾性研究[7]显示，SBT的诊断中位年龄为56岁，男女发病率之比为1.43∶1。本研究SBA的平均诊断年龄为65岁，男女发病率之比为1.4∶1，与上述研究结果大致相近。本研究发现，年龄是SBA患者预后的独立危险因素，年龄越大，预后越差，这与Huffman等[8]研究结果一致。Young等[9]对2 123例(其中白种人和黑种人分别占83.4%、13.5%)SBA患者进行了多因素Cox回归发现，黑种人是SBA的独立危险因素，与白种人相比，黑种人的死亡率增加(HR=1.34，P<0.003)。本文并未发现人种是SBA的预后影响因素，今后还需多人种大样本的前瞻性研究进一步证实。Aizer等[10]对美国癌症死亡前十的恶性肿瘤进行婚姻状态调查发现，即使在调整了已知的混杂因素后，与已婚患者相比，未婚患者出现转移性癌、治疗不足和癌症导致的死亡风险显著增加，这可能与伴侣可以分担情感负担并提供社会支持有关。本研究结果提示婚姻状态是SBA预后的独立危险因素，已婚患者比离婚及单身患者具有更高的CSS。社会及医疗卫生系统应重视未婚肿瘤患者的社会支持，可能有助于改善肿瘤患者的生存率[10-11]。

SBA最常见的原发部位为十二指肠，其次是空肠和回肠[12]。Akce等[13]基于2004年至2013年美国国家癌症数据库(National Cancer Data Base，NCDB)SBA数据研究显示，在7 954例SBA患者中，57.9%的肿瘤位于十二指肠，15.6%位于空肠，10.8%位于回肠，15.7%为小肠肿瘤部位不详，与空肠和回肠部位的SBA相比，十二指肠部位的SBA在各分期的中位总生存时间(12.8个月)和5年总生存率(23.0%)最低。这与十二指肠部位的SBA患者确诊时多为中晚期，解剖部位复杂，较少的患者接受手术和辅助化疗密切相关[2, 12-13]。本研究的SBA患者部位分布占比与Akce等[13]研究大致接近，单因素结果表明十二指肠部位的SBA较回肠及空肠部位的SBA患者预后差，但多因素Cox回归分析并未显示肿瘤部位是影响SBA患者预后的独立危险因素，这与Young等[9]研究结果一致。Jiang等[14]回顾性分析了中国137例十二指肠腺癌并与SEER数据库698例十二指肠腺癌进行对比研究发现，年龄大、肿瘤分化低和TNM分期晚是十二指肠腺癌预后不良因素，本研究结果与此一致。来自美国梅奥诊所36年间491例SBA患者研究显示[15]，肿瘤分化程度不是SBA患者预后不良因素，可能与其单中心、样本量小有关，需多中心大样本临床研究进行验证。

目前，手术是SBA最重要的治疗选择，对肿瘤无转移的患者进行手术是最好的方案[1-2]。Dabaja等[16]报道，接受手术治疗的SBA患者5年总生存率明显高于未接受手术患者(29%vs10%，P<0.0001)，进行多因素Cox回归分析时，手术治疗是SBA预后的独立危险因素，本研究分析结果与此一致。与其他恶性肿瘤一样，手术患者最可靠的预后标志之一是淋巴结取样情况[17-18]。Zhou等[18]报道，淋巴结清扫数目为SBA患者的独立危险因素之一，随着淋巴结清扫数目的增加，可显著改善SBA患者的预后。因此，外科医师应尽可能评估淋巴结，并大力提倡增加淋巴结清扫数量来评价手术质量，以便进行准确的N分期，提高SBA患者的预后。

本研究多因素Cox回归模型结果显示，年龄、婚姻状态、TNM分期、N分期、肿瘤分化程度、手术、淋巴结清扫数目为SBA患者CSS的独立预后因素，将这些因素构建SBA患者1年、3年、5年CSS的列线图。使用C指数和校准图对建模组及验证组同时进行内部与外部验证，C指数最大为1，列线图预测准确性与其大小成正比；校准图的预测曲线与实际曲线接近，表明预测值与实际值一致性较好。建模组与验证组的C指数分别为0.762和0.787，两组的校准图具有良好的一致性，提示所构建的列线图对SBA患者1年、3年、5年CSS具有较好的预测能力。

本研究存在以下缺点：(1)本研究基于2010年至2015年SEER数据库SBA患者信息，数据提取和处理过程中可能存在信息偏倚；(2)本研究随访时间为0～71个月，平均随访时间约为15个月，随访时间较短，可能会对CSS结果产生影响；(3)本研究纳入的49.8%患者无清扫淋巴结信息，阳性淋巴结缺失值较多，遂未对阳性淋巴结做进一步分析。

综上所述，本研究基于SEER数据库2 473例SBA患者信息，采用Log-rank检验及多因素Cox回归分析筛选SBA的独立预后因素，构建了关于SBA患者1年、3年、5年CSS的列线图，可有助于临床医师对SBA患者的生存率进行预测，并提供恰当的治疗建议，但还需多中心、大样本的前瞻性临床研究验证该模型的预测价值。