中医药与酪氨酸激酶抑制剂联合应用的精准配伍探讨

宋丽君，刘 杰，相小强，刘丽坤，张洪亮，刘 硕，陈 雯，林洪生

(1． 清华大学玉泉医院，北京 100040；2. 中国中医科学院广安门医院，北京 100053；3. 复旦大学药学院，上海 201203；4. 山西省中医院，山西 太原 030012；5． 新疆维吾尔自治区中医医院，新疆 乌鲁木齐 830000)

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)通过阻断EGFR通路的激活从而产生抗肿瘤作用,是继手术、化疗、放疗之后的一种新的靶向治疗手段， 从此改变了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗范式。与传统化疗相比，小分子靶向药物选择性强，可显著延长患者生存期[1-4]。中医药是我国治疗恶性肿瘤的重要特色，具有稳定瘤体、改善症状、提高生活质量、延长生存期的主要作用[5-6]。《恶性肿瘤中医诊疗指南》指出：靶向治疗联合中医药治疗可发挥延缓疾病进展(中医加载治疗)，防治靶向治疗不良反应(中医防护治疗)的作用[7]。本文通过总结中医药与TKI联合应用的临床研究和药物相互作用研究，旨在探讨中医药与EGFR-TKI联合应用中面临的问题以及进一步研究的思路与方向。

1 一代到三代EGFR-TKI的临床有效性和安全性现状

1.1有效性 对于具有EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，相较于一线化疗方案，使用一代TKI(例如：吉非替尼[1]、厄洛替尼[2]，埃克替尼[3])和二代TKI(例如阿法替尼[4])可以获得更长的无进展生存期(progress free survival，PFS)和总缓解率(overall response，OR)，但多数患者在中位8～13个月会产生获得性耐药，在进展时，约60%的患者(无论种族或民族背景如何)存在T790M突变[8-10]。在一线EGFR-TKI治疗期间疾病发生进展的T790M阳性晚期NSCLC患者中，同标准含铂化疗方案相比，三代TKI奥希替尼可显著延长中位PFS[10.1 vs. 4.4；HR：0.30；95% CI：(0.23，0.4)；P<0.001]，并具有更高的客观缓解率[71% vs.31%；OR：5.39;95% CI：(3.47，8.48);P<0.001][10]。作为一线治疗药物，相较于一代的吉非替尼和厄洛替尼，奥希替尼可将局部晚期或转移性NSCLC患者中位PFS延长至18.9个月[18.9 vs.10.2；HR：0.46；95% CI：(0.37，0.57)，P<0.001][11]，将OS延长至38.6个月[38.6 vs.31.8；HR：0.80；95.05% CI：(0.64，1.00);P=0.046][12]。然而，奥希替尼仍然面临耐药性问题，例如EGFR C797S突变[13]。

1.2安全性 EGFR-TKI会引起一系列毒性反应，常见如腹泻、皮疹、药物性肝损伤、间质性肺炎等。在机制方面，一代TKI因其选择性相对较差，作用于野生型EGFR时易发生不良反应；二代TKI对野生型EGFR有更强的抑制作用，临床研究受困于剂量限制性毒性如腹泻和皮疹；三代TKI对于EGFR敏感突变的选择性更强，而对野生型EGFR的抑制作用较弱，因而毒性反应发生率较低。总体而言， EGFR-TKI的毒性特征各不相同，临床医生应根据患者个体情况综合判断，选择兼顾疗效和安全性的靶向药物。

1.2.1皮肤毒性 皮肤毒性最常见，所有类型的全等级皮肤反应的发生率：阿法替尼为90%，厄洛替尼为85%，吉非替尼为47%，奥希替尼为34%～58%[14]。

1.2.2胃肠道不良反应 在不同的试验中，腹泻发生率各不相同：阿法替尼为65%～96%，厄洛替尼为54%～62%，奥希替尼为58%，吉非替尼的发生率为29%[15]。

1.2.3肝毒性 在临床实践中，肝毒性是与EGFR-TKI相关的严重安全问题之一。接受吉非替尼的患者中，11.4% 的患者丙氨酸转氨酶(ALT)升高，7.9%的患者天冬氨酸转氨酶(AST)升高，2.7%的患者胆红素升高[16]。在对411名接受奥希替尼治疗的患者的研究中，观察到12.2%的患者ALT和AST升高[17]。

1.2.4间质性肺疾病(ILD) ILD被定义为非特异性症状，包括发热、咳嗽、呼吸困难和低氧血症等，虽然罕见但可致命。例如应用吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼时，ILD发生率分别为1.3%[16]、1.1%[18]和1.6%[19]；应用奥希替尼时，ILD发生于3.7%的患者中[20]。

1.2.5疲乏 疲乏是靶向药物常见不良事件之一。一项回顾性分析纳入接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的晚期NSCLC患者，比较2组间不良事件的频率，结果显示厄洛替尼组中全等级疲乏发生率高达60%，而吉非替尼组为29.2%[21]。另一项荟萃分析同样证实接受厄洛替尼而非吉非替尼的患者更容易出现疲劳[22]。在一线治疗中，奥希替尼报道了14%的全等级疲乏发生率[11]。

2 中医药联合EGFR-TKIs的研究进展

2.1延长PFS、提高肿瘤缓解率 《恶性肿瘤中医诊疗指南》[7]肺癌篇中基于2013年之前的临床证据，结合靶向药物易导致皮疹、腹泻等不良反应，认为肺癌患者靶向药物治疗期间患者的中医证候主要表现为“血热毒盛证”和“脾虚湿盛证”，中医药处方相应的遵循“凉血解毒”和“健脾利湿”的治则。近些年来相继有一些新的临床研究报道中医药联合靶向药物在肿瘤控制方面有显著作用，如孙建立等[23]观察养阴解毒法联合一代EGFR-TKI吉非替尼的临床疗效，纳入非选择的经EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者，生存曲线(Kaplan-Meier)显示中医药组PFS为10个月，吉非替尼组的PFS 为6个月，差异有统计学意义，表明中医药联合TKI可延缓PFS。国内一项Meta分析纳入了中医药联合EGFR-TKIs治疗ⅢA-Ⅳ期NSCLC的随机对照试验，结果显示与EGFR-TKIs单药相比，联合中医药能改善疾病的控制率[RR=1.26，95%CI：(1.15，1.39),P<0.01]，并提高患者生活质量[RR=1.35，95%CI：(1.21，1.52)，P<0.01][24]。

2.2减轻EGFR-TKI毒性反应

2.2.1腹泻 对于TKI引起的腹泻，临床常见证型有脾虚湿盛、肝郁脾虚、肾阳虚衰，主方可选择参苓白术散随症加减治疗，并灵活运用经典成药如逍遥丸、理中丸、四神丸等，减轻腹泻发生率和腹泻严重程度。有研究证实：参苓白术颗粒联合吉非替尼/厄罗替尼治疗晚期NSCLC脾气虚型患者有较好疗效，腹泻发生率减轻(28.6% vs.70.0%,P<0.05)[25]。刘浩等[26]使用参一胶囊联合吉非替尼治疗晚期NSCLC患者50例，结果显示联合用药组的腹泻发生率低于单纯靶向药物组(8.2% vs.47.9%,P<0.001)。

2.2.2肝毒性 严重药物性肝损伤易造成TKI减量或停用，降低临床疗效。目前中医学者对TKI导致的药物性肝损伤研究只有少数验案分析，尚未见随机对照试验报道，如鞠立霞等[27]认为此类肝损伤多表现肝酶升高、乏力、纳差，无明显胁痛，罕见黄疸表现，多辨证为“肝郁脾虚”“脾胃阴虚”“肝血虚”及“肝阴虚”，主张从虚论治。综合来看，中医认为病因责之正气亏损，气血阴阳失和于内，外合“药毒”之邪，核心病机在于肝脾功能失调，临床常用中药方剂如柴胡疏肝散、益胃汤、四君子汤甚或茵陈蒿汤等，成药如茵栀黄颗粒、复方益肝灵胶囊等，对纠正肝损伤均有一定疗效。

2.2.3皮疹 靶向药物皮肤相关不良反应，中医归为药毒疹一类。周俭等[28]自拟扶正消疹方联合吉非替尼用于治疗NSCLC，结果显示治疗组皮疹的发生率为 33.3%，对照组皮疹发生率为 65.0%，2组比较差异有统计学意义。王学谦等[29]应用自拟皮疹颗粒观察对TKI相关皮肤毒性的缓解作用，发现试验组在治疗7 d后和14 d后的皮疹发生率均显著低于对照组(23.1% vs.65.4%,P<0.05；46.2% vs.86.5%,P<0.05)。中医将靶向药物导致的皮疹多分为风热型、湿热型和阴血虚型，核心处方疏风饮，并视辨证情况加减运用当归、鸡血藤、蝉蜕、薄荷，莪术等药物。

2.2.4间质性肺病 ILD虽然相对发生率不高，但其病情凶险致死率高，Hong等[30]认为EGFR-TKI导致的ILD 早期诊断和管理非常重要,包括停用TKI和/或皮质类固醇治疗以避免致命的结果。中医将ILD归于“肺痿”的范畴，基本病机以肺肾气虚为本，瘀热互结为标。在治疗方面国内专家进行了多种治疗方法的探索，文献报道的理血法、滋阴润肺法、补气益肺法等均可取得良好疗效，值得借鉴。由于发病率较低，目前尚无针对靶向治疗导致的ILD的中医药随机对照研究，中医辨证分型目前也尚未达成专家共识。

2.2.5癌因性疲乏 NCCN指南将癌症相关疲劳描述为“与癌症或癌症治疗相关的一种异常，持续，主观的疲劳感，会干扰正常功能”[31]。贾英杰等[32]遵循“祛瘀解毒，扶正抗癌”的中医治则拟方“消岩汤”，联合厄洛替尼治疗NSCLC，结果显示治疗组乏力症状缓解率显著高于对照组(79.2% vs.52.4%,P<0.05)。周岩等[33]应用益气养阴汤联合埃克替尼治疗晚期NSCLC气阴两虚证患者，观察对患者疲乏的影响，结果表明联合组较单纯埃克替尼组Piper疲乏量表评分明显下降，差异有统计学意义。黄凤灵等[34]探讨抗癌方联合吉非替尼治疗NSCLC患者癌因性疲乏的疗效，同样观察到中药联合组疲乏程度的显著减轻。中医认为癌因性疲乏属于“虚劳”范畴，皆因正气虚损所致，治疗当扶正固本。临床中根据辨证推荐人参养荣汤、参苓白术散、保元汤等方剂可改善靶向治疗阶段患者疲乏症状。

3 中药和EGFR-TKI的药物相互作用

随着靶向药物临床应用的日益广泛，中药和EGFR-TKI的药物相互作用(drug-drug interaction，DDI)也越来越受到关注。已知EGFR-TKI在人体内主要是通过细胞色素P450(CYP)途径代谢(见表1)。在西药和TKI联合使用的研究当中，发现酶诱导剂(如利福平)、酶抑制剂(如伊曲康唑)[35]均可影响TKI在体内的代谢。此外，TKI在体内的代谢过程和P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)[36]、乳腺癌耐药蛋白(breast cancerresistance protein,BCRP) 两个重要的转运体也密切相关，抑酸剂也会影响其口服生物利用度[37]。这些影响从药动学的角度可分为两种变化：一是增加TKI的暴露量，若没有超过毒性浓度的话会增强疗效，但若超过毒性浓度，可能引发一些不良反应；二是减少TKI的暴露量，导致疗效减弱甚至无效。这提示肿瘤医师应尽可能了解每一种TKI主要的代谢途径以及合并用药对CYP酶的影响，以更合理安全的应用TKI。

表1 几种常用EGFR-TKIs的主要CYP代谢酶

国内学者在中药和TKI药动学相互作用领域已经开展了一些基础研究，表明中药对CYP450或其同工酶的诱导或抑制作用可能是中药联合TKI产生相互作用的最主要原因(见表2)。相较于对CYP酶的抑制作用，联合用药时更应注意对CYP酶具有诱导作用的中药的选择和应用，曾有案例报道，在服用吉非替尼的同时服用对CYP3A4/A5有诱导作用的草药人参，可能导致吉非替尼血浆清除率升高而治疗失败[43]，但现有剂量下无确切证据，值得进一步观察探索。

表2 影响TKI血浆暴露量的中药

4 小 结

随着靶向新药不断涌现，其治疗效果逐步得到认可，但也有难以突破的治疗瓶颈。中医药联合TKI虽然在肿瘤控制、减轻不良反应方面显示出一定优势，但高质量的临床研究以及DDI基础研究仍较匮乏，不足以形成基于证据的临床实践指南。关于未来研究的思路和方向，笔者提出如下建议：①开展高质量的联合用药临床研究，遵循《恶性肿瘤中医诊疗指南》和《EGFR-TKI不良反应管理的专家共识》[49]制定严谨、合理的临床试验方案，并选择适宜的终点指标，鼓励在疗效评价中纳入患者报告结局工具。②注意开展中医药与EGFR-TKI药物相互作用的深入研究，有关DDI的临床研究建议参考美国食品和药物管理局(FDA)发布的临床药物相互作用研究行业指南[50]。③继续开展中药在“延缓靶向药物耐药”方面的研究，已有一些基础研究提示中医药能够延缓EGFR-TKI获得性耐药，提高靶向药物疗效[51-52]，中医药抑制耐药的作用应在未来的临床研究中受到关注，并提供循证医学证据。中医药联合TKI在临床使用中应以不影响TKI抗肿瘤疗效为前提，通过“精准配伍”达到安全、高效的治疗目的，发挥出中西医药物联合方案的最佳作用。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。