DPP4 抑制剂与糖尿病性骨质疏松症相关性的研究进展

张瑞坤 闫 坤 王雯祎 李桂锦 陈智能 王陈芳 姚新苗

糖尿病是一种与能量代谢异常相关的疾病，起病相对隐匿，病程较长，防治难度较高[1]。相关研究显示，糖尿病伴见并发症的概率为67.5%，骨骼系统破坏作为伴发症状常被忽视[2]。其中，糖尿病性骨质疏松症（diabetic osteoporosis，DOP）是糖尿病最常见的并发症之一，往往在继发骨折后才被确诊[3]。研究发现，糖尿病引发骨质疏松后导致糖尿病性骨折的发病率为21.1%[4]，因此需要重视DOP 的预防和治疗。二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl-peptidase 4，DPP4）抑制剂是应用于治疗2 型糖尿病的一类降糖药物（列汀类药物），主要的作用是减少糖化血红蛋白（HbA1c）含量、降糖同时减少低血糖症状的发生。DPP4 抑制剂由于其良好的有效性、安全性、耐受性，已得到足够的重视和广泛的应用。但是其对DOP 的影响不甚清楚，本文对DPP4 抑制剂与DOP 的相关性做综述。

1 DPP4 抑制剂

DPP4 又名为T 细胞表面抗原CD26，是一种糖蛋白和外肽酶的结合物，位于多种细胞表面并且能够自身表达，其主要的作用机制是选择性切割细胞因子、生长因子、抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）和胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）等[5]。在2 型糖尿病患者中，DPP4蛋白的表达显著上升，研究认为血糖升高的主要机制可能是DPP4 抑制胰岛素分泌、减缓胃肠道排空而造成[6]。又因为GIP、GLP-1 等蛋白是餐后胰岛素分泌的主要调节剂，GIP、GLP-1 可以促进胰岛素分泌[7]，所以抑制DPP4 的表达成为了治疗糖尿病的一种手段。DPP4 抑制剂（列汀类药物）的主要机制是阻断GIP、GLP-1 的降解，延长其功能的表达，从而改善胰岛功能来降低血糖[8]。据报道，DPP4 抑制剂可以促进葡萄糖依赖、促进胰岛素分泌并减少胰高血糖素分泌，从而降低HbA1c、空腹血糖和餐后血糖含量[9]。相关研究证实，DPP4 抑制剂在有效性、安全性以及实用性方面疗效肯定，并且不会引起糖尿病性肥胖、低血糖及由低血糖导致的并发症发生[10-11]。

2 DOP

糖尿病和骨质疏松症都属于代谢性疾病[12]，目前关于DOP 的研究认为，2 型糖尿病的骨密度是基本不变甚至略有升高的，但是骨质量和骨强度明显下降[13-14]。主要是由于骨转换能力受到削弱或是损伤，因此表现为骨形成能力减弱，骨吸收能力增强，从而导致了骨质疏松，从侧面说明DOP 的诊断不能单纯依靠骨密度的测量来实现[15-16]。据此，国内外科研人员呼吁在诊断DOP 时应附加其他指标（骨形成指标、血浆维生素D 含量等）来明确诊断[16-17]。DOP 是糖尿病的常见并发症，在糖尿病中由于高血糖、氧化反应等使得病理产物累积导致蛋白破坏[17]，使得骨细胞形态、功能发生改变，并发骨质疏松。此外，糖尿病本身也可以使得骨内结构破坏导致骨脆性增加，据报道，服用某些对骨代谢有影响的抗糖尿病药物（如噻唑烷二酮类、胰岛素等）[13]，不仅会直接影响患者的骨质，而且部分降糖药所导致的低血糖等不良反应会进一步增加跌倒风险，导致骨折发生，造成更大的损害[18]。因此，我们认为DOP 是由2 型糖尿病糖代谢异常最终影响骨代谢异常导致的一种骨骼疾病。

3 DPP4 抑制剂与DOP 相关性

3.1 DPP4 抑制剂对DOP 有益 临床研究方面，据Qiu 等[19]的研究报道发现，血浆DPP4 活性升高与骨质疏松症成正相关关系，也提示糖尿病人患骨质疏松的风险增加。这提醒我们DPP4 的含量高低可能直接影响DOP 的发病，因此我们要关注除骨密度之外的指标来诊断DOP，如DPP4 含量等影响糖代谢的指标。Kong 等[20]临床报道，DPP4 抑制剂在治疗2 型糖尿病患者的同时，患者体内维生素D 含量也得到了提高。说明DPP4 抑制剂与维生素D 之间存在一定的相关关系，DPP4 抑制剂可能是参与了影响维生素D 吸收以间接改善骨质疏松的症状。

在基础研究方面，Wang 等[21-22]的研究发现，GIP在骨代谢中的良性潜在作用，即GIP 可以保护成骨细胞的增殖、分化，但是DPP4 能灭活GIP，GIP 低表达的小鼠呈现出低骨量的状态，使用DPP4 抑制剂后，这一问题得到改善。这表明DPP4 对GIP 正常的表达存在着直接影响，同时也说明DPP4 抑制剂对成骨细胞的影响存在多重性，这可能与它自身的特性（在多种细胞上均有表达）有关。在破骨细胞的研究方面，Ambrosi 等[23]的研究发现，DPP4 抑制剂可以减少骨组织内骨髓脂肪组织的含量，从而帮助破骨细胞恢复正常的生理功能。Ishida 等[24]的实验研究发现，DPP4 通过间接调节破骨细胞潜在影响了骨吸收。亦有报道表明，GLP-1 和DPP4 之间也存在着一定的联系，Zhang 等[25]的研究发现，GLP-1 可以改善DOP 大鼠的病理学表现，其机制可能是DPP4 抑制剂通过增加GLP-1 的半衰期，同时提高GLP-1 的内源性作用以此增强葡萄糖刺激胰岛素分泌并且抑制胰高血糖素分泌。

3.2 DPP4 抑制剂对DOP 无明显益处 在临床研究方面，Monami 等[26]的meta 分析表明，DPP4 抑制剂使用后糖尿病患者的骨折事件并没有明显低于服用其他降糖药。同时该研究还指出，大部分临床试验随访周期较短，因此可能需要长时间随访才能得到更加可信的结果。但是，Driessen 等[27]进行了为期15 个月的临床试验发现，DPP4 抑制剂和骨质疏松性骨折并没有直接的关系。更为甚者，美国食品和药物管理局（FDA）在DPP4 抑制剂的使用中发出提醒[28]，使用DPP4 抑制剂进行治疗可能会导致严重的关节痛。也有散发的个案报道称在口服DPP4 抑制剂后导致了痛风性关节炎、类风湿性关节炎的发生[29]。由此可知，DPP4 抑制剂对DOP 的诊治可能并无益处，甚至可能会产生副作用。

基础研究中关于DPP4 抑制剂对DOP 没有明显益处的证据可能充分一些。Carbone 等[30]的研究发现，DPP4 抑制剂治疗不会改善骨代谢异常小鼠的骨组织病理学变化，在小鼠服用DPP4 抑制剂沙格列汀治疗糖尿病后，糖尿病小鼠股骨干骺端骨小梁减少，成骨细胞密度显着降低，同时增强了破骨细胞的功能。这一研究引发了关于DPP4 抑制剂是否会对糖尿病骨质流失产生保护作用的探讨[31]。Nishida 等[32]实验研究发现，维格列汀不会影响破骨细胞的发育，而且他们还发现DPP4 蛋白在正常的骨组织中是不表达的，但是在骨细胞结构发生变化的情况下DPP4 是高度表达的状态。这些证据表明，DPP4 抑制剂在双向调节的时候，可能对破骨细胞的影响更为明显。骨吸收增强，骨平衡被打破，骨结构破坏导致局部炎症，也有报道表明DPP4 抑制剂的使用不会导致关节炎症的发生[33]，不过目前关于DPP4 抑制剂与炎症因子关系，研究证据略显不足。

4 小结与展望

DOP 作为糖尿病最常见的并发症之一，骨折后手术更为困难，造成医疗资源的浪费。DPP4 抑制剂一方面可能通过直接刺激成骨细胞以促进骨形成，另一方面可能通过抑制晚期糖基化终产物形成并且抑制骨吸收，使骨稳态重新达到平衡。由于骨形成和骨吸收时间上有一定的差异，因此需要我们在接下来的研究中兼顾基础、临床等各个方面进行对比。DPP4 抑制剂和维生素、肠道之间存在着一定的关系，需要进步一探讨及验证。